Alcohol Metabolism: An Update from the National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism An Update from the National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism

アルコール代謝について。 An Update from the National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism

大量の飲酒は、アルコール中毒、肝臓障害、さまざまな癌など、健康に悪影響を及ぼす多くのリスクを人々にもたらします。 しかし、これらの問題を発症するリスクが、他の人よりも高い人もいるようです。 なぜ、ある人は他の人よりたくさん飲むのでしょうか。

研究によると、アルコールの使用とアルコール関連の問題は、アルコール代謝の個人差、つまり体内でアルコールが分解・排出される方法の影響を受けています。 アルコール代謝は、アルコールを分解する酵素の変異などの遺伝的要因と、個人が消費するアルコールの量や栄養全般などの環境要因によって制御されています。

国立アルコール乱用・アルコール依存症研究所のこのアルコール警告では、アルコール代謝の有害な副産物がアルコール性肝疾患、がん、膵炎などの問題にどのようにつながるかを含め、アルコールの分解にかかわる基本的なプロセスについて説明しています。

アルコールの化学的分解

アルコールは、いくつかのプロセスまたは経路によって代謝されます。 最も一般的な経路は、アルコール脱水素酵素（ADH）とアルデヒド脱水素酵素（ALDH）の2つの酵素が関与するものです。 これらの酵素は、アルコール分子を分解し、体外に排出することを可能にします。 まず、ADHはアルコールをアセトアルデヒドに代謝する。アセトアルデヒドは非常に毒性の高い物質で、発がん性物質としても知られている(1)。

他の酵素

チトクローム P450 2E1 (CYP2E1) とカタラーゼも、アルコールをアセトアルデヒドに分解する酵素である。 しかし、CYP2E1は大量のアルコールを摂取した後にのみ活性化し、カタラーゼは体内のごく一部のアルコールしか代謝しません(1)。 また、少量のアルコールは脂肪酸と相互作用して、脂肪酸エチルエステル（FAEE）と呼ばれる化合物を形成することによって除去される。

アルコールの化学的分解

アルコールの化学名はエタノール（CH3CH2OH）である。 体内では、エタノールを別々の手順で処理し、排泄しています。 酵素と呼ばれる化学物質が、エタノール分子を他の化合物（または代謝物）に分解し、体内でより簡単に処理できるようにする。

体内のエタノールのほとんどは、肝臓でアルコール脱水素酵素 (ADH) という酵素によって分解され、エタノールは発がん性物質として知られるアセトアルデヒド (CH3CHO) という有毒化合物に変化します。 しかし、アセトアルデヒドは一般に短命で、アルデヒド脱水素酵素（ALDH）という別の酵素によって、すぐに酢酸（CH3COO-）という毒性の低い化合物に分解される。

アセトアルデヒド：有毒な副産物-アルコール代謝に関する研究の多くは、分解過程の初期に生じる中間副産物であるアセトアルデヒドに着目しています。 アセトアルデヒドは短命で、通常、体内には酢酸に分解されるまでの短い時間しか存在しないが、重大な障害を引き起こす可能性がある。 このことは、アルコール代謝の大部分が行われる肝臓で特に顕著である(4)。 また、膵臓(3)や脳など他の組織でも一部のアルコール代謝が行われ、細胞や組織に損傷を与える(1)。 さらに、少量のアルコールは消化管でアセトアルデヒドに代謝され、これらの組織はアセトアルデヒドの有害作用にさらされます (5)。

その毒性作用に加えて、一部の研究者は、アセトアルデヒドが、以前アルコールに起因する行動および生理作用の一部に関与していると考えています (6)。

一方、他の研究者は、脳内のアセトアルデヒド濃度はこれらの効果をもたらすほど高くないことを報告しています(7)。 これは、脳には細胞による独自のバリア（血液脳関門）があり、血流に循環する毒性物質から脳を保護するのに役立つからです。

メタボリズムの背後にある遺伝学

人がどれだけ消費したかにかかわらず、体は1時間に一定量のアルコールしか代謝できない(2)。 その量は個人差が大きく、肝臓の大きさ(1)や体重など、さまざまな要因に左右されます。

さらに、人によってADHおよびALDH酵素の変異が異なることが、研究により明らかになっています。 これらの異なるバージョンは、同じ遺伝子の変異にたどることができます。 このことは、アルコールをアセトアルデヒドに、またはアセトアルデヒドを酢酸に、他の人よりも速く分解できる人がいることを意味します。 ADH酵素が速い、またはALDH酵素が遅いと、有毒なアセトアルデヒドが体内に蓄積され、危険で不快な影響が生じ、アルコール依存症の発症など、個人のさまざまなアルコール関連問題のリスクにも影響を及ぼす可能性があります

個人が持つADHおよびALDHのタイプは、飲酒量に影響し、それがアルコール依存症の発症リスクに影響を与えることが示されています (11). 例えば、アセトアルデヒドの濃度が高いと、顔の紅潮、吐き気、心拍の速さなどをもたらし、飲酒を不快にする。 この「顔面紅潮」反応は、適量のアルコールを摂取した場合にも起こりうる。 その結果、体内でのアセトアルデヒドの処理を遅らせる速い ADH または遅い ALDH の遺伝子品種を持つ人は、飲酒量が少ない傾向があり、したがってアルコール中毒からある程度「保護」されます (ただし、後述のように、飲酒すると他の健康被害に対するリスクが高くなります)。

これらの酵素における遺伝子の違いは、アルコール関連の問題の発生率が高い民族と低い民族がいる理由の説明に役立つ可能性があります。 例えば、ADH1B*2と呼ばれるADH酵素の1つのバージョンは、中国、日本、韓国系の人々にはよく見られますが、ヨーロッパやアフリカ系の人々にはほとんど見られません(12)。 ADH1B*3と呼ばれるADH酵素の別のバージョンは、アフリカ系アメリカ人の15〜25％に見られる(13)。 これらの酵素は、アルコールを非常に効率よくアセトアルデヒドに代謝し、飲酒を不快にするアセトアルデヒド濃度を上昇させることによって、アルコール依存症（14）を予防している（15）。 一方、Spenceらの最近の研究（16）では、ALDH酵素の2つの変異、ALDH1A1*2およびALDH1A1*3が、アフリカ系アメリカ人のアルコール依存症と関連しているかもしれないことがわかった。

これらの遺伝要因は飲酒パターンに影響するが、環境要因もアルコール依存症と他のアルコール関連健康影響の発症に重要である。 例えば、Higuchiら（17）は、1979年から1992年にかけて日本でのアルコール消費量が増加するにつれ、保護的なADH1B*2遺伝子バージョンを持つ日本人アルコール中毒者の割合が2.5%から13%に増加したことを明らかにした。 さらに、アメリカ先住民の死因がアルコール関連のものであることが、米国の他のどの民族よりも多いにもかかわらず、アメリカ先住民と白人のアルコール代謝率や酵素のパターンに違いがないことが研究で示されている(18)。

アルコール代謝と癌

アルコールの消費は、上気道、肝臓、結腸または直腸、乳房の癌を含むさまざまな癌の発症リスクに寄与する可能性があります(19)。

アルコール代謝が行われる場所

アルコールは体内で主に肝臓で代謝されます。

大酒飲みの人の多くは癌になりませんが、適度にしか飲まない人でもアルコールに関連した癌になる人はいます。

皮肉なことに、ある人々をアルコール依存症から守る遺伝子が、アルコール関連癌に対する脆弱性を増大させている可能性があります。 国際がん研究機関（21）は、アセトアルデヒドは発がん性物質に分類されるべきだと主張している。 例えば、DNA のコピー (複製) を妨害したり、体が損傷した DNA を修復する過程を阻害することで、アセトアルデヒドはいくつかの方法で癌を促進する (5)。 アセトアルデヒドを大量に浴びた人は、口や喉の癌など特定の癌を発症するリスクが高いことが研究で示されている(5)。 これらの人々はしばしば大量のアルコールを摂取することは少ないが、Seitzら（5）は、彼らが飲酒した場合、アルコール代謝中のアセトアルデヒドにさらされる量が少ない飲酒者よりも特定の癌を発症するリスクが高くなることを示唆している

アセトアルデヒドはアルコール代謝の唯一の発癌性副産物ではない。 アルコールがCYP2E1によって代謝されると、非常に反応性の高い、酸素を含む分子、すなわち活性酸素種（ROS）が生成されます。 活性酸素は、タンパク質やDNAを損傷したり、他の物質と相互作用して発がん性化合物を生成したりします（22）。

胎児性アルコール症候群（FASD）-大量に飲酒する妊婦は、問題を起こすリスクがさらに高くなります。 栄養状態が悪いと、母親のアルコール代謝が遅くなり、胎児が長時間、高濃度のアルコールにさらされる可能性があります（23）。 また、アルコールへの暴露が増えると、胎児が胎盤を通して必要な栄養を受け取ることができなくなります(24)。 ラットでは、母親の栄養失調は胎児の成長の遅れに寄与することが示されています。これは、妊娠中の飲酒に関連する先天性障害のスペクトルであるFASDの特徴の1つです（23）。

アルコール性肝疾患-アルコールの分解を担う主要な臓器として、肝臓はアルコール代謝の影響を特に受けやすくなっています。 大量に飲酒する人の90％以上が、肝臓病の一種である脂肪肝を発症します。

アルコール性膵炎-アルコール代謝は膵臓でも行われ、この臓器はアセトアルデヒドやFAEEsなどの有害な副産物に多くさらされます(3)。 しかし、アルコール多飲者のうち、アルコール性膵炎（膵臓が不可逆的に破壊される疾患）を発症するのは10％未満であり、アルコール摂取だけではこの疾患を引き起こすには十分でないことが示唆される。 研究者は、喫煙や飲酒量・飲酒パターン、食習慣などの環境要因や、アルコールの代謝方法における遺伝的差異も、アルコール性膵炎の発症に寄与すると推測していますが、これらの要因はいずれも病気と明確に関連していません（27）。

結論

研究者は、なぜ他の人よりも多く飲む人がいて、なぜ飲酒が原因で深刻な健康問題を引き起こす人がいるか、引き続き調査を行っています。 体内でアルコールが分解・排出される方法の違いが、こうした違いを説明するカギを握っているのかもしれません。 新しい情報は、研究者が代謝に基づく治療法を開発するのに役立ち、治療専門家がアルコール関連の問題を発症するリスクのある人を判断するためのより良いツールを提供します

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