Alpha 2 Adrenergic Receptor

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α2-アドレナリン受容体

α2-アドレナリン受容体も全身に広く分布しています。 おそらく最も広範囲に特徴付けられる作用は、多くの末梢および中枢ニューロンからの神経伝達物質放出の前接合的に媒介される抑制である。 この作用は、血管収縮などの機能後α-アドレナリン受容体による作用とは異なる薬理学的プロファイルを持つことが明らかになり、α-アドレナリン受容体はα1-とα2-サブタイプに分類されるに至った。 交感神経の前駆物質であるα2-受容体が活性化されると、交感神経を刺激する作用があります。 また、α2-アドレナリン受容体は、ポストジャンクション部位にも存在し、平滑筋収縮、血小板凝集、インスリン分泌抑制などの作用を媒介する。

3種類のα2-アドレナリン受容体タンパク質がクローニングされている。 これらのリコンビナント受容体は、α2A-adrenoceptorが種のオーソログとして存在し、ヒト、ブタ、ウサギのものはα2A、ラット、マウス、モルモット、ウシのものはα2Dと呼ばれる薬理プロファイルを示すようであることから、4つの個別な薬理プロファイルとなる。

ラットにおける研究では、3つのα2-アドレナリン受容体サブタイプのmRNAがCNSに存在することが証明されました。 α2A-アドレナリン受容体のmRNAは、大脳皮質、小脳座、扁桃体、視床下部室傍核、孤束核、腹外側網様体、脊髄、後根神経節に存在し、最も広範囲に分布していることが確認されています。 α2Bアドレナリン受容体のメッセージは、ほぼ視床にのみ存在します。 α2C-adrenoceptorは、嗅球、カレハ島、大脳皮質、小脳皮質、海馬形成、後根神経節に存在することが知られています。

中枢神経系のα2アドレナリン受容体は、クロニジンなどのα2アドレナリン受容体アゴニストの降圧作用に関与することが古くから知られています。 この作用には非アドレナリン性のイミダゾリン受容体が関与していると考えられてきたが、α2Aアドレナリン受容体をノックアウトまたは変異させたマウスではα2アドレナリン受容体作動薬が交感神経溶解作用を示さないことから、少なくとも全身投与型作動薬についてはα2アドレナリン受容体を介した作用を示唆するラットおよびウサギの機能実験が行われている。 交感神経流出の抑制に加えて、α2-アドレナリン受容体作動薬の麻酔作用と鎮痛作用は、α2A-アドレナリン受容体によって媒介されているようである。 α2-アドレナリン受容体作動薬の昇圧作用は、おそらく血管のα2B-アドレナリン受容体の活性化から生じる。 血管緊張の維持におけるα2B-アドレナリン受容体の明らかな役割と一致して、この受容体サブタイプを欠くマウスは食塩誘発性高血圧を発症しない。 従って、α2A-アドレナリン受容体の選択的な作動薬が中枢作用薬として望ましいと考えられるが、鎮静作用と降圧作用はサブタイプ選択性によって分離されることはないようである。

α2A-またはα2D-アドレナリン受容体サブタイプ（種によって異なる）は、交感神経伝達の機能前調節の主要な要素を含む、他の多くのα2-アドレナリン受容体を介した反応に関与していると思われます。 しかし、α2A-アドレナリン受容体のノックアウトや変異は、α2-アドレナリン受容体を介した伝達物質の放出の抑制を部分的にしか減衰させないのに対し、α2A-とα2C-アドレナリン受容体の両方を排除すると、アドレナリン性神経伝達の機能前の調節を完全に失い、過剰なアドレナリンの緊張に関する病理効果が誘発されるのです。 したがって、α2C-adrenoceptorは神経伝達の機能前調節にも関与することができる。

α2C-アドレナリン受容体をノックアウトしたマウスでは、驚愕反応が増強し、攻撃潜時が短くなったが、この受容体を過剰発現させると、両方のパラメータに逆の効果が生じたことから、α2C-アドレナリン受容体は驚愕反射と孤立による攻撃性に関与していると思われる。 同様に、α2C-adrenoceptorノックアウトマウスでは、α2-adrenoceptorアゴニストに対する低体温反応が減弱し、この反応はα2c-adrenoceptor過剰発現により増強された。 強制水泳試験における行動的絶望は、α2C-adrenoceptorの過剰発現またはノックアウトによりそれぞれ増強または抑制された。

いくつかの適応症で臨床試験が行われていますが、α2-アドレナリン受容体の拮抗活性がミルタゼピンなどの抗うつ薬に重要な役割を果たす可能性はあるものの、α2-アドレナリン受容体を特異的にブロックするように設計された分子は薬剤として開発に成功していません。 抗高血圧薬としての使用に加え、選択的中枢作用型α2-アドレナリン受容体作動薬は、アヘン離脱症、ADHD、トゥレット症候群の治療における全身麻酔の補助薬として使用されています。 アヘン離脱症状の多くを緩和するこれらの薬は、アヘン作動薬とα2-アドレナリン受容体作動薬の両方が、脊髄中枢での作用も寄与しているかもしれないが、最も可能性が高いのは、ローカスコーレルの発火を抑制する能力によるものである。 ラットモデルのデータによると、α2-アドレナリン受容体の活性化がADHDにおけるメチルフェニデートの活性に寄与している可能性がある。