Annals of Clinical Hypertension

Role of Kidneys in the Regulation of Intra and Extra-Renal Blood Pressure

Seriki A Samue1*, Adebayo O Francis1 and Odetola O Anthony2

1Department of Human Physiology, College of Medicine, Bingham University, Karu, Nigeria
2Department of Human Physiology, Faculty of Medicine, Nnamdi Azikiwe University, Awka, Nigeria

*Address for Crespondence: Seriki A. Samuel, Department of Human Physiology, College of Medicine, Bingham University, Karu, Nigeria, Tel: +2348036041121; Email: [email protected]

日付は？ 投稿：2018年7月05日、承認。 16 July 2018; Published: 17 July 2018

本論文の引用方法。 サミュエルSA、フランシスAO、アンソニーOO。 腎内・腎外血圧の調節における腎臓の役割。 Ann Clin Hypertens. 2018; 2: 048-058. DOI: 10.29328/journal.ach.1001011

著作権：© 2018 Samuel SA, et al. これは、原著が適切に引用されていれば、いかなる媒体においても無制限の使用、配布、複製を認めるクリエイティブ・コモンズ・ライセンスの下で配布されるオープンアクセス論文です

キーワード: 高血圧；レニンアンジオテンシン系；ナトリウム利尿；ナトリウムバランス恒常性

腎臓が高血圧に関与することは、約200年前にさかのぼる知識です。ある研究者が腎臓での尿生成の異常が血管抵抗を高めるように血を変化させて、高血圧や心拍数を高めると仮定しています。 その後、ハリー・ゴールドブラット（Harry Goldblatt）が、犬の腎動脈を閉塞させ、悪性高血圧を誘発させた。 また、Arthur Guytonらは、1970年に、腎臓が細胞外液量を調節することによって血圧のレベルをコントロールしていることを示唆する仮説を発表している。 彼らは、通常、塩分と水分の尿中排泄量と食事摂取量を一致させることでバランスをとり、細胞外液量と血圧を一定に保っている、と主張した。

腎臓のナトリウム排泄能力に基づけば、この血圧変更メカニズムは、心拍数の上昇から末梢血管抵抗の増加まで、さまざまな刺激に反応して血管内容積を制限し、結果として血圧を下げるのに十分な利点があるはずです …。 さらに、動脈内圧を慢性的に上昇させ、塩分と水分の排泄の平衡点をより高い動脈血圧に移行させるためには、圧力-ナトリウム排泄反応に許容的な修正が必要であることが予想される。 また、一連の腎臓の異種移植の研究は、高血圧の発症において腎臓の本来の機能が重要な役割を果たすことを支持している。

同様に、自然発症の高血圧ラットやミラノ高血圧ラットを用いた研究でも、これらの知見が再現されました。

同様に、自然発症の高血圧ラットやミラノ高血圧ラットでの研究でも、これらの結果が再現されています。

血圧と高血圧

高血圧は、人間の最も一般的な慢性疾患のひとつであり、世界中で10億人以上の人が罹患しています。 血圧の上昇は、通常、明らかな症状を引き起こさないものの、心肥大、心不全、脳卒中、腎臓病などの慢性高血圧の結果は、かなりの罹患率と死亡率の原因になっています。 血圧を効果的に下げる治療法は、これらの合併症を予防することができます。 しかし、最近では、高血圧治療を受けている患者のうち、血圧が目標値まで低下している割合は50％未満であり、慢性腎臓病（CKD）を併発している患者では40％未満であることが分かっています。

このような悪い結果の理由としては、ケアのプロセス、コンプライアンス、患者教育に関する医療サービスの問題などが挙げられます。 さらに，高血圧患者の大部分において，高血圧の正確な原因は明らかでない。

腎臓とその血圧への影響

腎臓は動脈血圧の調節において中心的な役割を担っている。 多くの実験的・生理学的証拠から、腎による細胞外容積と腎灌流圧の制御が、動脈循環と血圧の維持に深く関わっていることが示されている。 腎動脈灌流圧は、ナトリウムの排泄（圧排）を直接制御し、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAS）系などの様々な血管作動性システムの活性に影響を与えることが知られている。 血管の形態と並んで、血液粘性は抵抗性、ひいては血圧に影響を及ぼす重要な因子の一つである。 血液粘度の重要な調節因子は、レニン-アンジオテンシン系（RAS）またはレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）という、血圧と水分バランスを調節するホルモン系である。

体内の血圧は、以下の要因によって決まります。

・心臓が心室から血液を送り出す力–これは、心室に流入する血液によって心筋がどれだけ引き伸ばされるかに依存します。

・動脈および細動脈が収縮する程度–血流に対する抵抗が増大するので、高い血圧が必要となります。

-体内を循環する血液量。血液量が多いと、心室はより満たされ、心筋はより伸びる。

腎臓は、

-動脈と静脈の収縮を引き起こす

-循環血液量を増やす

黄斑変性症と呼ばれる専門細胞は、遠位管内の一部で、遠位動脈壁の近くに位置します。 この細胞は濾液中のNaを感知し、動脈細胞（ジュクスタグロマー細胞）は血圧を感知する。 血圧が下がると、濾過されるNaの量も減る。 血圧が下がると、ろ過されるNaの量も減る。血圧の低下を感知した動脈側の細胞は、Na濃度の減少を黄斑変性細胞によって伝える。 すると、次糸球体細胞はレニンという酵素を放出する。

レニンはアンジオテンシノーゲン（ペプチド、アミノ酸誘導体）をアンジオテンシン-1に変換する。 アンジオテンシン-1はその後、肺にあるアンジオテンシン変換酵素（ACE）によりアンジオテンシン-2に変換される。 アンジオテンシン-2は血管を収縮させ、血管の収縮が大きくなると血圧を上昇させる。 血液量が少なくなると、腎臓の動脈細胞からレニンが直接分泌され、循環する。 そして、血漿中のレニンは、肝臓から放出されたアンジオテンシノーゲンからアンジオテンシン1への変換を行う。 アンジオテンシン-1は、その後、肺に存在するアンジオテンシン変換酵素によって、アンジオテンシン-2に変換される。 アンジオテンシン-2は強力な血管作動性ペプチドで、血管を収縮させ、血圧を上昇させる。 アンジオテンシン-2はまた、副腎皮質からアルドステロンというホルモンの分泌を促進する。

アルドステロンは、腎臓の尿細管でナトリウムと水の血液への再吸収を促進させる。 これにより、体内の水分量が増え、血圧も上昇します。 レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系が活発になりすぎると、血圧が高くなりすぎてしまいます。 多くの薬は、このシステムの異なるステップに割り込んで、血圧を下げます。 これらの薬は、高血圧（高血圧症）、心不全、腎不全、糖尿病の害をコントロールする主な方法の一つです。 アンジオテンシン-1にもわずかながら活性があると考えられているが、アンジオテンシン-2が主要な生理活性産物である。 アンジオテンシン-2は、体内で様々な作用を発揮します。全身では、動脈血管の強力な血管収縮剤です。

腎臓が循環血液量を増やす仕組み

アンジオテンシン-2は、副腎を刺激してアルドステロンというホルモンを分泌させる作用も持っています。 アルドステロンは遠位尿細管でのNaの再吸収を促進し、Naと一緒に水も再吸収されるようになります。 遠位尿細管からのNaと水の再吸収が増加すると、尿量が減少し、循環血液量が増加する。 血液量が増えると、心筋が伸展し、一回の拍動でより多くの圧力が発生するようになり、血圧が上昇する。 循環血液量は心筋の伸展に正比例する。

腎臓が血圧を調節するためにとる行動は、血圧の維持と体液の喪失を節約する必要がある外傷時に特に重要である。 身体はカルシウムを骨に蓄えていますが、血液中のカルシウム濃度も一定に保っています。 血液中のカルシウム濃度が下がると、首にある副甲状腺から副甲状腺ホルモンと呼ばれるホルモンが分泌されます。 副甲状腺ホルモンは、ネフロンの遠位尿細管からのカルシウムの再吸収を促進し、血中カルシウム濃度を回復させる働きがあります。

ビタミンDも、腎臓や腸からのカルシウムの吸収を促進するために必要です。 ビタミンDは、乳製品に多く含まれています。 ビタミンDの前駆体（コレカルシフェロール）は、皮膚で作られ、肝臓で処理されます。 不活性型のコレカルシフェロールが活性型ビタミンDに変換される最終段階は、ネフロンの近位尿細管で行われる。

腎臓結石は、通常、腎臓のカルシウム処理能力に問題があるために起こる異常です。 また、高齢者、特に女性を多く悩ませる骨の病気である骨粗鬆症においても、血中カルシウムを維持する腎臓の役割は重要である。

このように、腎臓は体内で次のような働きをしています。

-濾過・再吸収・分泌により血液成分の調整と老廃物の排出

-レニン分泌により血圧を調整

-ビタミンD活性化によりカルシウムの調整を助ける

何らかの理由で腎臓が機能しなくなると、腎透析法（人工濾過法）しかなく、血液浄化により患者の生存を助けることになります。 特に、両方の腎臓が機能不全に陥った場合には、この方法が必要になります。

腎臓による血圧制御のメカニズム

1.血圧制御におけるレニン・アンジオテンシン系の腎内作用

レニン・アンジオテンシン系（RAS）は血圧の強力な調節因子であり、RASの調節異常は高血圧につながる。 レニン阻害剤，アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤，アンジオテンシン受容体拮抗剤によるRASの薬理学的遮断は，高血圧患者のかなりの割合で血圧を効果的に下げるが，これはRAS活性化がヒト高血圧の原因として重要な役割を担っていることを反映している。 げっ歯類では、RAS遺伝子の欠失は血圧を下げますが、過剰発現は高血圧を引き起こします

遠位尿細管細胞（macula densa）は濾液中のナトリウムを感知し、動脈側細胞（juxtaglomerular cell）は血圧を感知します。 低用量のアンジオテンシンIIを腎臓に直接慢性的に注入すると、圧力-ナトリウム利尿の関係が変化し、ナトリウム利尿障害を伴う高血圧を引き起こすことが研究で明らかにされている 。 また、腎臓におけるRAS活性の局所的かつ独立した制御の存在が、ナトリウム排泄と血圧調節に影響を与えると考えられている。 この仮説では、循環血中アンジオテンシンII濃度の上昇は、腎臓でのアンジオテンシンペプチドの蓄積、近位尿細管上皮でのRAS主要基質であるアンジオテンシンゲンの発現上昇、尿中アンジオテンシンゲンおよびアンジオテンシンペプチドの排泄上昇に関連しているとされている . このフィードフォワード経路では、腎臓のタイプ1アンジオテンシン（AT1）受容体を介して作用するアンジオテンシンIIが、腎臓内部のRASの局所活性化を誘導し、尿細管内腔でのアンジオテンシンIIの生成を増加させて、上皮性トランスポーターをオートクラインおよびパラクライン刺激している.

この考えを支持する最近の研究では、RAS活性化の設定において、ナトリウムトランスポーターの発現刺激、腎ナトリウム再吸収、および高血圧を完全に発現するためには、腎臓内のACEが極めて重要であることが検証されています（図1、図2）。

2.高血圧におけるアルドステロンの新規制御機構と作用部位

副腎糸球体座のAT1受容体はアルドステロン放出を刺激し、アルドステロンをRASの下流エフェクターとする。 アルドステロンに感受性のあるネフロンセグメントでミネラルコルチコイド受容体（MR）が活性化すると、ENaCのサブユニットの集合と転位が刺激される。 ENaCサブユニットに変異があり、その分解が阻害されると、チャネルの膜密度と開口確率が上昇し、高アルドステロン症に似た重度の早期発症の高血圧を特徴とするリドル症候群を引き起こすが、アルドステロンのレベルは低い 。 同様に、MRをコードする遺伝子の活性化変異も高血圧を引き起こし、妊娠中のステロイドホルモンの変化により悪化させる。

アルドステロンは、ナトリウムの再吸収を促進することに加え、カリウムの尿中への分泌を促進します。 柴田らは、MRの制御されたリン酸化が腎臓でのアルドステロン応答を調節することを研究で明らかにした。 彼らは、MRのS843がリン酸化されるとリガンド結合が阻害されることを明らかにした。 この形態のMRは、腎臓の集合管の間充織細胞にのみ存在し、そのリン酸化は体積減少や高カリウム血症によって異なる制御を受ける。 例えば、体積減少時には、層間細胞のMRは脱リン酸化され、塩化物およびナトリウムの再吸収が増強され、体積減少に対して異なる反応を示す。 MRはアルドステロンによって古典的に活性化されるが、最近の研究では、アルドステロン濃度が抑制されている状況でも、低分子GTPaseであるRac1がMR依存的に高血圧を促進する可能性が示唆されている（図3）。 アルドステロン誘導性遺伝子がコードするタンパク質については本文で説明する。 ENACα、β、およびγ、CHIF、sgk、およびRASは、それらの既知のまたは推定機能を示しています。

血圧の調節における腎臓の優勢な役割を示唆する信頼できる証拠により、ヒトにおける異常な血圧表現型に関連する既知のメンデル性障害のほぼすべての遺伝的基礎が定義されています。 いずれの場合も、これらの変異はネフロンに沿ったナトリウムおよび体液の再吸収に影響を与える。 これらの疾患の1つが偽性低アルドステロン症II型（PHAII）で、高血圧と高カリウム血症という珍しい組み合わせを特徴とするメンデル症候群であり、WNK1（リジンなし）キナーゼとWNK4をコードする遺伝子の変異によって起こることが見いだされた . この発見を契機に、これらのユニークなキナーゼの研究が活発に行われ、遠位ネフロンにおけるナトリウムとカリウムのフラックス制御におけるWNK1とWNK4の役割が明らかにされた。 これらの作用は、主にチアジドに感受性のあるナトリウム（Na）クロライドコトランスポーター（NCC）および／または腎外髄質カリウム（K）チャネル（ROMK）の相対的なレベルおよび活性の制御を通して媒介される。 NCCは遠位ネフロンにおけるナトリウム再吸収の主要経路であり、効果的で広く使用されている降圧剤であるチアジド系利尿剤の標的である。 サイアザイド系薬剤はPHAIIの治療の柱であり、NCCの過剰活性が本疾患の重要な特徴であるという知見と一致している … ROMK活性を抑制するWNK4の作用はこれらの研究で一貫しているが、NCC活性に対するWNK4の作用は様々で、おそらく実験系でのWNK4の相対レベルに関連していることは注目に値する。 この点に関して、内因性WNK4の蓄積を引き起こす変異は、おそらくSTE20/SPS-1関連プロリンアラニンリッチプロテインキナーゼ（SPAK）のリン酸化を介してNCC活性を高めるが、WNK4を意図的に過剰発現させると、NCCはリソソーム分解に標的化されるようである（図4）。

WNKファミリーキナーゼは、腎臓の遠位尿細管（DCT）細胞における塩化ナトリウム共輸送体（NCC）と腎外髄質カリウムチャネル（ROMK）の活性を制御しています。 WNK1は、SPS1関連プロリン/アラニンリッチキナーゼ（SPAK）および酸化ストレス応答性キナーゼ1（OSR1）プロテインキナーゼをリン酸化して刺激し、NCC依存性のナトリウム輸送を促進する。 WNK1はROMKを阻害する可能性もある。 WNK4はROMKを阻害するが、使用する実験系によってはNCCに対して刺激作用と阻害作用の両方を持つことが報告されている。 WNK4 のレベルは、WNK1 を調節することも示唆されている cullin 3-KLHL3 ユビキチンリガーゼの活性によって調節されている。

4.遠位ネフロンにおけるナトリウムとカリウムのフラックスがどのように制御されているか

WNKの調節によるNCCの活性向上は、多くのシナリオにおいて高血圧発症の最終共通経路であると思われる。 例えば、β-アドレナリン刺激は、WNK4を抑制し、その結果、NCC活性を高めることによって、血圧を上昇させる 。 さらに、自己免疫疾患の治療や移植拒絶反応の予防によく使われるカルシニューリン阻害剤は、しばしば高血圧を引き起こす。 エリソンらによる最近の研究では、カルシニューリン阻害剤の使用に伴う高血圧のメカニズムには、WNK3のアップレギュレーションによるNCCの刺激が関与していることが示されている。

WNK機能の解明が進むにつれ、腎臓生理学に対する重要な洞察が得られる一方で、PHAII患者のごく一部にしかWNK遺伝子に変異が見られない。 Lifton氏のグループは、エクソームシーケンスを用いて、PHAII患者におけるkelch-like 3（KLHL3）およびcullin 3（CUL3）遺伝子の変異を明らかにした。 さらに、この2つの遺伝子の変異は、PHAII患者の約80%で疾患を引き起こしていた。 KLHL3 は、50 種類以上の広範な複合体であるブリック・ア・ブラック複合体含有（BTB 含有）ケルヒ蛋白質ファミリーの一つであり、特定の標的蛋白質を結合するための 6 枚の羽根のついた β プロペラドメインが特徴である。 CUL3は、KLHL3などのBTBドメインタンパク質と、E3ユビキチンリガーゼとして機能するRINGドメインタンパク質を含む複合体の足場を提供し、特定のタンパク質基質をユビキチン化することを目的としている（図5）。

5.塩分恒常性

食塩摂取の極端な反応における血圧の過度な変化として定義される食塩感受性は、比較的よく見られ、高血圧発症のリスク上昇と関連しています。 古典的なガイトンモデルでは、腎臓によるナトリウム排泄の欠陥が塩分過敏症の基礎であり、高塩分摂取時のナトリウム排泄障害が細胞外液量の拡大に直接つながり、血圧の上昇を促すと考えられている。 このモデルは、血管内と間質内の細胞外液量の2つの主要な構成要素が平衡状態にあることを前提としている。

しかし、Titzeらの研究により、ナトリウムの取り扱いはこの古典的な2コンパートメントモデルよりも複雑であることが最近明らかにされた。 高塩分摂取時には、ナトリウムはプロテオグリカンとの複合体として高張力で皮下間質に蓄積される。 間質に浸潤するマクロファージは、このナトリウムの水過剰蓄積による高張状態を感知し、浸透圧保護遺伝子の発現を制御する転写因子TonEBPの発現をトリガーとする。 TonEBPの下流で誘導される遺伝子の1つが、リンパ管新生を強力に促進する血管内皮増殖因子C（VEGF-C）です。

高塩分負荷に反応して、Titze氏のグループは真皮間質におけるリンパ管の過形成を発見しました。 マクロファージの枯渇、マクロファージからのTonEBPの細胞特異的欠失、またはVEGF-Cの特異的遮断は、リンパ管の過形成を防ぎ、ナトリウム依存性高血圧のレベルを高めたことから、この経路がナトリウムと体液量の腎外制御において重要な役割を担っていることが示された。 難治性高血圧患者においてVEGF-Cの血漿レベルの上昇が観察されたことから、ヒトの疾患においてこの系が障害されている可能性が示された。 しかし、前臨床モデルでは、VEGF-Cのレベルが低下すると高血圧が促進されることが予想される。 それにもかかわらず、ヒトの慢性高血圧は複雑な疾患であり、観察されたVEGF-Cレベルの上昇は、VEGF-Cに対する組織の抵抗、あるいは代償反応を反映している可能性があります。

高血圧性腎障害と慢性腎臓病の進行

腎臓は依然として、高血圧標的器官の主要部位で、末期腎不全（ESRD）の主要原因として、糖尿病性腎臓病と並んで第2位になっています。 さらに，高血圧によるものを含む慢性腎臓病（CKD）の存在は，有害な心血管系転帰の強力な独立した危険因子であることが示されてきた。 それにもかかわらず、高血圧性腎障害に対する感受性の著しい個人差や、降圧クラスの明らかな変動する腎保護効果など、臨床高血圧性腎疾患の主要な側面はまだ十分に理解されていません。

研究により、時間変化するSBPがCKD発症と関連しており、SBP 120 mmHg以上でCKD発症リスクが着実に増加することが明らかになりました。 時間加重のSBPは、より急速な腎機能の低下と関連していた。 糖尿病はCKD発症の最も強い予測因子であり、より急速な腎機能低下とより悪い血糖コントロールがより大きなリスクと関連していたことから、ベースラインで腎機能が正常な高血圧患者における腎機能低下の開始と進行における血圧や糖尿病などの従来の危険因子の役割を支持するものであった 。

腎臓によるナトリウム処理は腎臓内外の血圧レベルの主要決定因子で、ホルモン、炎症メディエーター、交感神経系による複雑な生理学的制御下にあります。 高血圧症における利尿薬や食事性ナトリウム制限の基本的な有効性のメカニズムは、ナトリウムのバランスとホメオスタシスに好影響を与えることであることは自明である。 RAS阻害剤、血管拡張剤、β遮断剤などの他の降圧剤も、圧力-ナトリウム排泄を促進することで同様の機序で作用する。

レニン-アンジオテンシン系（RAS）は血圧の強力な調節因子であり、RASの調節異常は高血圧を引き起こします。 レニン阻害剤，アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤，アンジオテンシン受容体拮抗剤によるRASの薬理学的遮断は，高血圧患者のかなりの割合で血圧を効果的に下げることから，ヒト高血圧の原因としてRAS活性化が重要であることが示唆される。 同様に、ネズミのモデルでも、RAS遺伝子の欠失は血圧を下げ、過剰発現は高血圧を引き起こします。

腎臓と血圧コントロールには本質的なつながりがあります。 血圧の上昇に応じた腎臓のナトリウム排泄能力の低下は、原因いかんにかかわらず、高血圧の主な原因となっています。 この点で、腎臓上皮の主要なナトリウム輸送体を制御する新規経路は、高血圧発症に重大な影響を及ぼし、腎臓のナトリウム排泄障害が、血管、神経および炎症反応によって血圧が上昇する最後の共通経路であるというモデルが支持される。 ナトリウム摂取量と体液量の変化の関係から、そのメカニズムが明らかになった。

推奨

高血圧の原因および標的としての腎臓の役割の理解を深め、病態生理の重要な側面に関する知識を深めることは、高血圧の予防と治療に役立つ、腎内および腎外の血圧を調節する新しい戦略の特定につながる可能性があります。

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