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Interpatient Pharmacokinetic Variability

薬の薬物動態を説明する上で、しばしば変動係数（平均に対する標準偏差の比）として表される患者間変動の程度を考慮することが重要である。 がん患者には、薬物動態パラメータの変化をもたらす他の異常と同様に、著しい肝機能障害や腎機能障害がある場合がある（表46-3）。 薬物代謝における遺伝的差異を特定することは、薬物動態学的変動を理解する上で特に有益であろう。124 このような薬理遺伝的差異は、6-メルカプトプリン、125,126 5-FU、アモナファイド、127-129、イリノテカンの投与後に認められる変動の説明において重要であると証明されている130-133

表46-3

がん患者における患者間の薬物動態の変動の潜在的な原因

がん患者における患者間の薬物動態の変動の潜在的な原因は、次のとおりです。

患者間の薬物動態の変動に関する研究は、抗悪性腫瘍治療を最適化するために非常に重要である可能性があります。 シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、エトポシドなどの薬剤は、さまざまな悪性腫瘍に対して経口投与されていますが、経口投与される抗悪性腫瘍剤の使用において、消化管吸収の変動は一般的に考慮されていません2。 バイオアベイラビリティは、吸収だけでなく、消化管や肝臓での薬物代謝の影響を受けることがある。 例えば、ロイコボリンの（6S）異性体は、全身循環に達する前に5-メチルテトラヒドロ葉酸に急速に変換されることが主な原因で、バイオアベイラビリティが制限されている134。対照的に、（6R）ロイコボリンのバイオアベイラビリティは、主に吸収によって制限されている。 後者の場合、親油性薬物の分布が変化する可能性があり、これには天然物抗がん剤とその類縁体のほとんどが含まれる。 薬物分布異常の最もよく知られた例は、腹水または胸水からの薬物の蓄積と徐放によるメトトレキサートのクリアランスの遅延である140。ドキソルビシン、シクロホスファミド、イホスファミドの終末排出半減期は、肥満患者では延長する141,142。 ドキソルビシンおよびシクロホスファミドの場合、これはクリアランスの減少によるようであるが、イホスファミドの場合は薬物の分布容積の増加に関連している。141

進行がん患者の多くに肝機能検査の異常または肝臓内の既知の腫瘤病変があり、しばしば著しい栄養不良と関連している。 多くの抗腫瘍薬が肝臓で代謝または排泄されることを考えると、肝臓による排泄の変化を認識することは、化学療法の投与量を最適化する上で重要になる。 残念ながら、薬物の肝臓での排泄または代謝の変化は、容易に予測することはできない。 明らかに、実質的な置換または閉塞による重度の高ビリルビン血症の患者は、排泄が変化する可能性が高い。143 しかし、血清ビリルビン値が正常な多くの患者では、薬物のクリアランスが低く、AUCが高く、それに伴う毒性があることは、あまり認識されていない。 血清アルブミンの減少（血清ビリルビン濃度が正常な患者）は、一般的に使用されるマーカー薬であるアンチピリン、およびビンブラスチン、トリメトレキサートの肝排泄の減少と関連している144-147。したがって、血清アルブミンが 2.5 g/dL 以下の患者は毒性のリスクが高く、肝代謝または排泄を必要とする薬剤の用量減少の候補となる可能性がある。 148-150

一方、腎臓の薬物クリアランスはクレアチニンクリアランスと相関する傾向があるため、腎機能の変化は一般に薬物の腎クリアランスと相関している。 このことはカルボプラチンでよく立証されており、腎機能とカルボプラチンクリアランスの間には確固とした関係が存在する。 151-153さらに、最近の研究では、中等度の腎機能障害を有する患者ではトポテカンの減量が必要であることが示唆されている154

蛋白結合の異常はよく見られるが、臨床結果に影響を与えることはほとんどない。 157 最も重要なことは、タンパク質結合の異常は、血漿中の総薬物濃度の測定値の解釈において考慮されなければならないということである。なぜなら、タンパク質結合が減少すると、薬理活性のある遊離薬剤が相対的に増加することになるからである143,158

抗癌剤の多くはタンパク質結合が高い。