Diffuse Large B-Cell Lymphomas with Molecular PMBCL Expression Signature Representating Distinct Molecular Subtype Associated with Poor Clinical Outcome

はじめに。 最近開発されたDLBCL90 NanoStringアッセイは、原発性縦隔大型B細胞リンパ腫（PMBCL）とびまん性大型B細胞リンパ腫（DLBCL）、さらにDLBCLの細胞起源（COO）サブタイプ（ABC、GCB、分類不能）、ダブルヒット（DHIT）シグネチャを持つ症例を強固に識別する（Ennishi D., JCO 2019）。 このアッセイをR-CHOPで一律に治療されたde novo DLBCL患者343名の生検に適用したところ、形態、免疫表現型、臨床的特徴からDLBCLと診断されたにもかかわらず、このうち19例が分子PMBCLサイン（mPMBCL）であった。 ここでは，これらのmPMBCL症例の分子的および臨床病理学的特徴を包括的に明らかにすることを目的とした。

方法。 生存推定値は，Kaplan-Meier解析を用いて，time to progression（TTP）とdisease specific survival（DSS）をエンドポイントとして算出した。 体細胞変異，コピー数異常，発現量差のある遺伝子をそれぞれ同定するため，全エクソームシーケンス，コピー数解析（SNP6.0），RNAseqを適用した。 MYC、BCL2、BCL6に影響を与える再配列の存在を評価するためにFISHを適用した。 PMBCLコホート（n=73）から当センター内で以前に得られたデータを用いて、mPMBCLと「善意の」PMBCL（PMBCL）腫瘍を比較した（Mottok et al, Blood 2019）。

結果：結果。 診断時年齢の中央値は、PMBCLと比較してmPMBCLが有意に高かった（62歳 vs 37歳、p<.001）。 mPMBCL 19例中、PMBCLの臨床的特徴である前縦隔腫瘤を呈したのは3例のみであった。 重要なことは、これらの症例はPMBCLには珍しく、広範な胸郭外病変を示したことである。 胸水や心嚢水はPMBCLの50％に対し、mPMBCLではわずか11％にしか認められなかった（p<.001）。 骨髄の関与はmPMBCLの21％に認められ、PMBCLでは全く認められなかった（p<.001 ）。 mPMBCLはR-CHOP療法を受けたPMBCL（n=61）と比較して予後不良の傾向が見られた（2年TTP：62％ vs 77％、ログランクp=.12、DSS：74％ vs 84％、p=.10）。 DLBCL90アッセイのCOO割り当てでは、19例のmPMBCLのうち16例がGCB-DLBCLに分類された。 DLBCLコホート内の他のGCB-DLBCL（DHIT署名陽性例を除く）と比較して、mPMBCLは予後が劣っていた（2年TTP：62％対87％、ログランクp=.03、DSS：72％対89％、p=.02）。

mPMBCLとPMBCLの変異状況を比較した結果、PMBCL発症の中心的な特徴に異常があることが示された。 JAK/STATシグナル伝達、NF-ĸB経路の活性化、免疫回避などである。 JAK-STATシグナル伝達に影響を及ぼすゲノム異常はmPMBCLとPMBCLに共通しており、IL4R、STAT6、SOCS1に影響を及ぼすSNVまたはインデルがmPMBCLの37％、37％、89％、PMBCLの36％、40％、69％にそれぞれ見いだされた。 さらに、コピー数解析により、mPMBCLの44％（PMBCLの71％）でJAK2の増幅が、遺伝子発現差解析により、CD274（PDL1）、PDCD1LG2（PDL2）およびJAK-STAT-シグナルネットワークに属する遺伝子がmPMBCLで増加していることが示されました。 一方、原発性DLBCL腫瘍304例を対象とした最近の全エクソームシーケンス研究では、これらの遺伝子異常はほとんど観察されなかった（Chapuy B., Nat.Med. 2018）。 変異はNF-ĸB経路でも観察されたが、変異のパターンはmPMBCL（BIRC3およびBTK）とPMBCL（NKBIE）で異なっており、経路調節異常の代替メカニズムで収束した生物学が示唆された。 同様に，mPMBCLはPMBCL（B2M）と比較して，免疫回避に関与する異なる変異（CD83）を保有していた。

最後に，mPMBCLの変異の状況を，最近報告されたDLBCLの遺伝的に定義されたサブグループと比較してみた。 興味深いことに、mPMBCLの大部分は、GCB-DLBCLを主に含むChapuyらによって定義されたDLBCLのサブセットである「Cluster 4」（CD83、HIST1H1E、SGK1など）に特徴的な変異の少なくとも1つを保有していました。 我々は、PMBCL遺伝子発現シグネチャーを発現するDLBCLのサブグループを同定し、特徴を明らかにした。 真性PMBCLと同様に，これらの腫瘍はJAK-STAT，NF-ĸBシグナル，免疫反応に影響を与えるゲノム異常によって特徴づけられる。 しかし、我々のデータは、後者2つの経路の制御異常は、変異パターンや解剖学的・臨床的症状の違いに反映される、異なる進化様式を通じて確立されたものであることを示唆している。

武田薬品工業株式会社：武田薬品工業株式会社（以下、武田薬品）。 研究資金提供。 Savage:BMS、Merck、Novartis、Verastem、Abbvie、Servier、Seattle Genetics。 コンサルタント業、名誉職、Seattle Genetics, Inc: コンサルタント、謝礼、研究資金。 スコット：Celgene: Consultancy; Roche/Genentech: 研究資金援助；Janssen: コンサルタント、研究資金提供、NanoString: 特許 & ロイヤルティ。 ナノスティング社にライセンスされた特許の発明者として指名され、研究資金を提供。 Steidl：ブリストル・マイヤーズ スクイブ：研究資金、ナノストリングス。 特許 & ロイヤルティ。 BC Cancerの代理として特許を出願; Juno Therapeutics。 コンサルティング、Tioma: 研究資金、Roche: コンサルタント、Bayer: コンサルティング、Seattle Genetics: コンサルタント業務