Doxycycline Compared with Benzathine Penicillin for Treatment of Early Syphilis

Abstract

背景：梅毒の初期治療におけるDoxycyclineとPenicillinとの比較。 ドキシサイクリンは梅毒治療の第二選択薬として推奨されているが，対照試験による有効性データは不足している。 我々は，ドキシサイクリンで治療した初期梅毒患者の血清学的反応と，ベンザチンペニシリンG（BPG）で治療した患者の反応を比較した

Methods. メリーランド州ボルチモアの2つの公立性感染症クリニックで初期梅毒の診断を受け、1993年10月から2000年6月までにドキシサイクリン（100mg、1日2回、14日間経口投与）による治療を受けたすべての患者を対象とした。 対照群としてBPG（240万単位を単回筋肉内投与）を投与された患者を選択した。 対象基準は、臨床医が記録した原発性、続発性、または早期潜伏梅毒の診断と、診断時の血清学的検査結果が反応性で、少なくとも1回のフォローアップ血清学的検査力価があることであった。 血清学的失敗とは、治療後270～400日目に迅速血漿試薬力価が4倍低下しないこと、または治療後30～400日目に力価が4倍上昇しないことと定義した

結果。 調査期間中、1558人の患者が初期梅毒の治療を受け、87人がドキシサイクリンの投与を受けた。 ドキシサイクリンによる治療を受けた患者のうち、34人が組み入れ基準を満たした。 年齢を一致させた200人の無作為抽出グループからBPGを投与された73人が組み入れ基準を満たした。 BPG群では血清学的不成功が4人（5.5％、95％信頼区間、1.6～13.8％）、ドキシサイクリン群では0人（0％、95％CI、0～10.3％、P = .2）であり、血清学的不成功があったのはBPG群だけでした。 ドキシサイクリン群とBPG群の患者の血清反応成功までの期間の中央値は、それぞれ106日（95％CI、75-149日）、137日（95％CI、111-172日）でした（P = 0.6 ）

結論。

米国では、ベンズアチンペニシリンG（BPG）は、初期梅毒（一次、二次、初期潜伏期）の治療のための推奨第一選択薬である 。 BPGによる治療に耐えられない非妊娠患者には、ドキシサイクリン、セフトリアキソン、アジスロマイシンが代替薬として推奨されています。 重度のペニシリンアレルギーを持つ患者では、セフトリアキソンを使用することができない場合があります。 最近、アジスロマイシンの使用率が高い特定の地域から、アジスロマイシン耐性梅毒の症例数が増加していることが報告されています。

1950年代後半に、テトラサイクリン誘導体のクロルテトラサイクリン（オーレオマイシン、ワイス）とオキシテトラサイクリン（テラマイシン、ファイザー）を梅毒の治療にうまく使用したというデータが発表されました。 テトラサイクリン系は、抗レポネム系薬剤の有効な代替薬となりました。 1956年、4人の初期梅毒患者にテトラサイクリン（2 g、12日間経口投与）を使用することに成功したことが報告された。 テトラサイクリン誘導体であるドキシサイクリンは、経口バイオアベイラビリティが良く、副作用が少ないため、梅毒の治療に使用することへの関心が高まっている。 しかし、ドキシサイクリンの有効性を評価するための対照試験は行われていない。 1979年の非対照観察研究において，小野田は梅毒患者の血清反応に対するドキシサイクリン（100 mgを1日2回28日間経口投与し，1年の間に2〜4回繰り返す）の治療効果を評価した。 反応率は、原発性梅毒患者（n = 5）で100％、二次性梅毒および早期潜伏梅毒患者（n = 10）で90％、後期潜伏梅毒患者（n = 16）で68％であった。 HarshanとJayakumarによる別の非対照研究では、初期梅毒患者40人がドキシサイクリン（1日100 mgを10～15日間経口投与）で治療された。 治療コースを完了した20人の患者全員が治療に反応し、9ヵ月のフォローアップ期間中に再発した患者はいなかった。 これらの研究のいずれも，現在米国疾病対策予防センター（CDC）が推奨するドキシサイクリンの投与量を使用していなかった． 我々は、CDCが推奨する用量のBPGとドキシサイクリンで治療した初期梅毒患者の血清反応率を比較するために、後ろ向きケースコントロール研究を行った。

方法

研究の設定。 記録ベースのレトロスペクティブ研究を行った。 参加者は、1993年10月から2000年6月の間にメリーランド州ボルチモアの2つの公立性感染症診療所のいずれかで診断された初期梅毒（一次、二次、または初期潜伏期）の18歳の成人であった。 本研究は、ジョンズ・ホプキンス医療機関およびボルチモア市保健局の機関審査委員会の承認を得た。

データ収集と定義。 一次、二次、早期潜伏梅毒の診断は、性感染症クリニックの訓練を受けた臨床医が、現行のCDC基準に基づいて行った。 患者は、非トレポネーマル・ラピッドプラズマ・リアジン試験でスクリーニングされ、血清反応があった検体は、蛍光トレポネーマル・抗体吸収試験で梅毒であることが確認された。

人口統計学的特性、診療所を訪れた理由、患者と性的パートナーの行動リスク、梅毒の病期、および治療に関する情報は、標準化された臨床遭遇フォームを使用して収集された。 臨床医は臨床データを入力し、フォームはクリニックのデータベースにスキャンされ、その日に採取された検体について得られた検査結果にリンクされた。 診断、スクリーニング、およびデータ入力の手順はすべて標準的な診療手順であった。 性感染症クリニックのいずれかを受診した際のフォローアップデータもすべて収集した。

1993年から2000年の間にボルチモアの2つの性感染症クリニックに通い、早期梅毒と診断され治療を受けたすべての患者を対象とした。 治療は、ドキシサイクリン（100mgを1日2回、14日間経口投与）またはBPG（240万単位を1回筋肉内投与）であった。 本試験に参加するためには、少なくとも2つの血清学的力価（治療時の初回力価および治療日から270～400日後のフォローアップ力価）が必要であった。

血清学的失敗は、治療後30～400日目に血漿中迅速レアジン価の4倍上昇、または治療後270～400日目に血漿中迅速レアジン価の4倍低下がなく、疾病介入専門家の記録に基づいて再感染の証拠がないことと定義されました。 この研究は前向き研究ではないので、12ヶ月のフォローアップ血清学的検査のために戻ってきたほとんどの患者を捕らえるために、400日というカットオフを使用しました。 同様に、治療後1年間の血清学的不成功に関心があったが、治療後270～400日で得られた血清学的フォローアップ検査結果も許容された。 治療に反応しなかったすべての患者について疾患介入専門医の記録を確認し、再感染による二次的な治療失敗とみなされた患者は除外した。

また、ドキシサイクリン投与患者とBPG投与患者の血清反応までの時間を比較した。 血清学的奏効までの時間は、治療後に迅速血漿中レアジン価の4倍低下が記録された最も早い日付と定義されました。 Time-to-event統計モデルが使用された。 Kaplan-Meier曲線が構築され、生存関数の等質性を判断するためにノンパラメトリックログランク検定が使用された。 サンプルサイズが限られており、治療失敗の患者数が少なかったため、多変量モデルは使用されなかった。 独立した比率の比較にはχ2検定が用いられた。 独立した中央値の比較には、中央値の等質性に関するK-サンプル検定を用いた。 P値<.05 は、統計的有意性を表すとみなされた。 データはStata/SE for Windows, version 8.2 (Stata)を用いて分析した。

結果

図1は対象患者の選択過程をまとめたものである。 ドキシサイクリンで治療した患者は合計87人であった。 表1は、ドキシサイクリン治療群とBPG治療群の人口統計学的および臨床的特徴をまとめたものである。 2群間の人口統計学的および臨床的特徴に統計学的に有意な差は認められなかったが、ドキシサイクリン治療を受けた患者が初期潜在性疾患の診断を受け、梅毒の過去歴を持つという統計的傾向は明らかであった。 研究から除外された人の特徴も表示されている。

治療に失敗したと見られる患者は合計6名であった。 すべてBPG治療群であった。 この6名のうち，2名の治療失敗が再感染によるものと思われることが，疾病介入専門医の調査記録から判明した。 したがって，血清学的不成功を経験した患者は，BPG群では4人（5.5%，95% CI，1.6%-13.8% ），ドキシサイクリン群では0人（0%，95% CI，0%-10.3%；P = .2）であった． 血清学的失敗を示した4人の患者のうち，二次梅毒の1人は治療後164日で力価が4倍になり（1:256から1:1024），早期潜伏梅毒の1人は治療後267日で力価が4倍になり（1:16から1:64），2人（二次梅毒1人と早期潜伏梅毒もう1人は）は治療後それぞれ378日と344日たっても力価が4倍にはならなった． いずれの患者も、力価の4倍の低下とその後の上昇が記録されていない（すなわち、「再発者」ではない）。

治療失敗を経験した4人の患者のうち1人だけが梅毒の既往があり、2人はHIV感染が知られていた。ドキシサイクリン治療群とBPG治療群の間で治療失敗までの時間を比較し、Kaplan-Meier曲線が作成された。 2つの曲線の間に統計的に有意な差はなかった（log-rank検定、P = 0.2）。 治療に対して血清学的反応を示した患者（図2）において、ドキシサイクリン治療群とBPG治療群の血清学的反応までの期間の中央値はそれぞれ106日（95％CI、75-149）および137日（95％CI、111-172）でした（ログランク検定、P = .

考察

「梅毒治療の推奨が基づく証拠は、このように複雑な疾患では依然として不十分である」というのは、Rolfs が 1995 年に行った、梅毒治療の CDC 推奨が基づくデータの網羅的レビューで書いたよく引き合いに出される結論です。 それ以来、ほとんど変化していない。 米国とヨーロッパの梅毒治療ガイドラインでは、患者がペニシリンにアレルギーがある場合、または非経口療法を拒否した場合、初期梅毒の治療にはドキシサイクリンが望ましい代替薬として挙げられている。 この推奨の根拠は、梅毒の治療における他のテトラサイクリン系の有効性と、より利便性の高い代替薬の欠如に大きく依存している。

私たちの研究は、BPGで安全に治療できない早期梅毒の患者を治療する場合、ドキシサイクリンが妥当な代替薬であることを示唆しています。 本研究では、ドキシサイクリンによる治療から270～400日後に治療失敗の証拠を示した患者はいなかった。 この結果は，Harshanらの所見と一致している。彼らは，本研究で使用した量の半分のドキシサイクリンで治療した原発性および二次梅毒の患者20人の中で治療失敗を認めなかった。 同様に、小野田による研究では、初期梅毒患者15人のうち、ドキシサイクリン治療後4カ月で治療に対する血清学的な不応答の証拠があったのは1人だけであった。 この患者は追跡調査から外れていたため、より長い追跡調査期間によって血清学的反応が得られたかどうかは不明である。

BPGを受けた患者の血清学的不成功率は5.5％で、これはペニシリンの効果を評価した他の研究で報告された治療失敗の2％～12％の範囲と一致しています。 推定値の幅が広いのは、各研究で採用された方法の違いに加え、ペニシリンの製剤や投与量の違いも関係していると思われる。 当然のことながら、我々の研究で治療失敗を経験した4人の患者は梅毒の初発段階を越えており、半数はHIV感染が確認されていた。 ほとんどの研究は、より進行した梅毒、HIV感染、梅毒の既往を持つ患者の血清学的不成功の確率がより高いことを示唆している 。 また，BPG治療群では，ドキシサイクリン治療群の約2倍のHIV感染者がいたことも注目すべき点である．

この研究では、4倍の力価低下までの時間も評価されました。 データはプロスペクティブに収集されたものではありませんでしたが、両群ともフォローアップの時間、フォローアップの血清学的力価の数は同程度でした。 我々は、ドキシサイクリンで治療した患者が、BPGで治療した患者と比較して、血清学的反応の立証に遅れが生じたかどうかに関心を持ちました。 十分な血清学的反応を達成するまでの時間の中央値は、両群で同程度であった。 分析の性質上、測定された時間は、力価の 4 倍の低下を達成するのにかかる実際の時間の過大評価である可能性があります。 しかし、私たちの研究における6カ月後の奏効率約75％は、初期梅毒の治療に対する血清反応に関する既発表のデータと一致しています。

この研究には、他にもいくつかの限界があります。 すべてのレトロスペクティブ研究、特に最終的な適格研究集団が元の集団の数分の一であるような研究に見られるように、選択と情報の両方のバイアスを認めなければならない。 この研究に含まれる107人の患者は、フォローアップの血清学的検査が記録されている人たちである。 彼らは、母集団全体を代表していないかもしれない。 しかし、我々の主要な結果は、治療法の種類によって追跡調査不能に差がある場合にのみ混乱する。

メリーランド州には、民間および公的な環境で得られた反応性の梅毒血清検査結果をすべて記録する州全体のデータベースがあるにもかかわらず、治療した患者の60%近くが治療後の血清検査の証拠を何も持っていなかったのである。 梅毒患者の中には血清反応が回復した者もいれば、管轄区域外に転居した者もおり、また最初の診断時に偽名を使用した者もいたかもしれず、さらに州保健局への一部の反応性血清反応結果の報告も不完全であった可能性がある。 しかし、このことは、少なくとも相当数の患者が我々のクリニックで治療を受けても、治療効果を証明するために戻ってこないことを示唆しており、合併症の評価のために長期間のフォローアップが必要である。 さらに、我々の研究では、臨床的に失敗したケースを評価していない。 血清学的失敗を経験した4人の患者のうち、2人はクリニックでフォローアップを受け、どちらも臨床的失敗の証拠はなかった。 梅毒患者の治療効果を評価するすべての研究がそうであるように、前向きか後ろ向きかにかかわらず、治療失敗と再感染の問題は決して完全に確認することはできない。 われわれは、血清学的不成功を示したすべての患者の現場記録を見直し、結果の特定バイアスを最小化するよう努めた。 ドキシサイクリン群の患者には治療失敗がなかったため、このバイアスはあまり懸念されない。

ドキシサイクリンがBPGより優れているかどうかという問題は、大規模な臨床試験によってのみ対処可能です。 しかし、BPGの単回投与による比較的良好な有効性データは、そのような費用のかかる試験を不要なものにするだろう。

謝辞

データ抽出のためのアクセスを調整してくれたBaltimore City Health Departmentのスタッフに感謝したい。 National Institutes of Health (5R01AI045724 to A.M.R.).

利益相反の可能性。 All authors: no conflicts.