Eprex 4,000 IU/ml solution for injection in pre-filled syringe

Pharmacotherapeutic group: anti-anemic, ATC code:

作用機序・特記事項

エリスロポエチン（EPO）は、主に低酸素に反応して腎臓で産生される糖タンパク質ホルモンであり、赤血球（RBC）産生の主要な調節因子である。 EPOは、赤血球発生のすべての段階に関与しており、赤血球前駆体のレベルで主な効果を発揮します。 EPOは、細胞表面の受容体に結合した後、アポトーシスを阻害するシグナル伝達経路を活性化し、赤血球の増殖を促進する。 チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現するリコンビナントヒトEPO（エポエチンアルファ）は、ヒト尿中EPOと165アミノ酸配列が同一であり、機能試験において両者は区別がつかない。

エリスロポエチンは、主に赤血球の産生を促進する成長因子です。 エリスロポエチンの受容体は、様々な腫瘍細胞の表面に発現している可能性があります。

薬力学的効果

健康なボランティア

エポエチンアルファの単回投与（2万～16万IU皮下投与）後、網状赤血球、赤血球、ヘモグロビンなど調査した薬力学マーカーについて用量依存的反応が観察された。 網状赤血球の変化については、ピークとベースラインへの回帰を伴う明確な濃度時間プロファイルが観察された。 赤血球とヘモグロビンについては、あまり明確なプロファイルは観察されなかった。

さらなる薬力学的研究として、週1回40,000 IUと週3回150 IU/kgを比較しました。 濃度-時間プロファイルの違いにもかかわらず、薬力学的反応（網状赤血球率、ヘモグロビン、総赤血球数の変化で測定）は、これらのレジメン間で類似していました。 その他の試験では、40,000IUの週1回投与と80,000〜120,000IUの隔週皮下投与が比較されました。

慢性腎不全

エポエチンアルファは、透析および透析前患者を含むCRFの貧血患者において赤血球生成を刺激することが示されている。 エポエチンアルファに対する反応の最初の証拠は、10日以内の網状赤血球数の増加であり、その後、通常2～6週間以内に赤血球数、ヘモグロビンおよびヘマトクリットが増加する。

化学療法誘発性貧血

エポエチンアルファを週3回または週1回投与すると、化学療法を受けている貧血のがん患者において、治療開始1カ月後にヘモグロビンが増加し、輸血の必要量が減少することがわかっています。

健常者と貧血のがん患者で、150 IU/kg、週3回投与と40,000 IU、週1回投与を比較した研究では、網状赤血球率、ヘモグロビン、総赤血球の変化のタイムプロファイルは、健常者と貧血のがん患者の両方で2つの投与レジメン間に類似していました。 また、それぞれの薬力学的パラメータのAUCは、健常者及び貧血の癌患者において、150 IU/kg、週3回投与と40,000 IU、週1回投与の間で同様であった。

自己血貯血プログラムの成人外科患者

エポエチンアルファは、自己血貯血を増強するために赤血球産生を刺激し、周術期の血液必要量を完全に事前貯血できないと予想される主要選択手術予定の成人患者のヘモグロビン減少を抑えることが示されています。 最大の効果は、ヘモグロビンが低い（13g/dL以下）患者さんで認められます。

主要な待機的整形外科手術を予定している成人患者の治療

主要な待機的整形外科手術を予定している患者で、治療前のヘモグロビンが> 10～≤13g/dLである患者において、。 エポエチンアルファは、同種輸血を受けるリスクを低減し、赤血球の回復を早める（ヘモグロビン値、ヘマトクリット値、網状赤血球数の増加）ことが確認されています。

臨床効果および安全性

慢性腎不全

エポエチンアルファは、血液透析および透析前患者を含む成人の貧血性CRF患者において、貧血治療およびヘマトクリットを30～36％の目標濃度範囲内に維持するための臨床試験が行われています。

週3回、50～150IU/kgの投与で開始した臨床試験では、全患者の約95％が臨床的に有意なヘマトクリット値の上昇を認め、奏効しています。 約2カ月間の治療後、事実上すべての患者さんが輸血を必要としなくなりました。

透析中の成人患者を対象に行われた3つの大規模臨床試験では、ヘマトクリット値を30～36％に維持するために必要な維持量の中央値は、約75IU/kgで週3回投与されました。

血液透析を受けているCRF患者を対象とした二重盲検プラセボ対照多施設共同QOL試験において、エポエチンアルファを投与した患者では、治療6カ月後の疲労、身体症状、人間関係、抑うつ（腎臓病質問票）の測定でプラセボ群に比べ臨床的・統計的に著しい改善が認められました。

透析を受けていない成人の腎不全患者

エポエチンアルファを投与した透析を受けていないCRF患者を対象に実施した臨床試験では、平均5カ月近く治療が継続されました。 これらの患者は、透析を受けている患者で観察されたのと同様の方法で、エポエチンアルファ療法に反応した。 透析を受けていないCRF患者は、エポエチンアルファを静脈内または皮下投与した場合、用量依存的かつ持続的にヘマトクリットを増加させたことが確認されました。 エポエチンアルファをどちらの投与方法でも、ヘマトクリットの上昇率は同程度であった。 また、エポエチンアルファの投与量が週75～150IU/kgの場合、最大6カ月間36～38％のヘマトクリットを維持することが示されました。

投与間隔を延長した2試験（週3回、週1回、2週、4週）においては、投与間隔の長い一部の患者で十分なヘモグロビン値が維持できず、プロトコルで定められたヘモグロビン減少基準（週1回は0%、3．

無作為化前向き試験（CHOIR）では、透析を受けていない貧血の慢性腎不全患者1,432人が評価されました。 患者は、維持ヘモグロビン値13.5g/dL（推奨ヘモグロビン濃度レベルより高い）または11.3g/dLを目標とするエポエチンアルファ治療に割り付けられました。 主要な心血管イベント（死亡、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全による入院）は、高ヘモグロビン群715例中125例（18％）に発生したのに対し、低ヘモグロビン群717例では97例（14％）に発生しました（ハザード比1.

慢性腎不全患者（透析中、非透析、糖尿病患者、非糖尿病患者）を対象に、ESAの臨床試験のプール後解析が行われました。） 糖尿病や透析の有無にかかわらず、ESAの累積投与量が多いほど全死亡、心血管イベント、脳血管イベントのリスク推定値が高くなる傾向が観察された（4.2項、4.4項参照）。

化学療法による貧血患者の治療

エポエチンアルファは、リンパ系および固形腫瘍の成人貧血がん患者、白金製剤および非白金製剤含有レジメンを含むさまざまな化学療法レジメンで臨床試験が行われています。 これらの試験において、エポエチンアルファを週3回および週1回投与することにより、貧血のがん患者において、治療開始1ヵ月後にヘモグロビンが増加し、輸血の必要量が減少することが示されています。

利用可能なエビデンスは、血液悪性腫瘍および固形腫瘍の患者がエポエチンアルファ療法に同等に反応し、骨髄への腫瘍浸潤がある患者またはない患者がエポエチンアルファ療法に同等に反応することを示唆しています。 化学療法試験において、エポエチンアルファ投与群とプラセボ投与群の化学療法の強度が同等であることは、エポエチンアルファ投与群とプラセボ投与群の好中球時間曲線下面積が同等であること、また、絶対好中球数が1000個/μL以下と500個/μL以下になった患者の割合が、エポエチンアルファ投与群とプラセボ投与群の間で同等であることにより証明されました。

非白金製剤による化学療法を受けている様々な非骨髄性悪性腫瘍の貧血患者375名を対象に実施した前向き無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、以下の機器およびスケールで測定した貧血関連の後遺症（疲労、エネルギー低下、活動低下など）が有意に減少していたことが示されています。 がん治療貧血機能評価（FACT-An）一般尺度、FACT-An疲労尺度、およびがん線状体アナログスケール（CLAS）。

生存率と腫瘍の進行については、合計2,833人の患者を含む5つの大規模な対照試験で検討されており、そのうち4つは二重盲検プラセボ対照試験、1つは非盲検試験であった。 これらの試験では、化学療法を受けている患者様（2試験）を対象とするか、ESAが適応とならない患者様（化学療法を受けていないがん患者様の貧血、放射線療法を受けている頭頸部がん患者様）を対象としています。 ヘモグロビン濃度の望ましい値は、2試験で> 13g/dL、残りの3試験で12～14g/dLでした。 非盲検試験では、遺伝子組換えヒトエリスロポエチン治療を受けた患者と対照群との間で、全生存期間に差はありませんでした。 4つのプラセボ対照試験では、全生存率のハザード比は1.25から2.47で、対照群を支持した。 これらの試験から、様々な一般的な癌に伴う貧血患者において、遺伝子組換えヒトエリスロポエチンを投与された患者は、対照群と比較して一貫して統計的に有意な過剰死亡率を示すことが明らかになりました。

また、複数のエポエチンを含む53の対照臨床試験に参加した13,900人以上のがん患者（化学療法、放射線療法、化学放射線療法、または無治療）について、患者レベルのデータ解析が行われました。 全生存データのメタアナリシスでは、対照群に有利なハザード比の点推定値が1.06（95％CI：1.00、1.12；53試験および13,933人）、化学療法を受けたがん患者については、全生存ハザード比は1.04（95％CI：0.97、1.11；38試験および10,441人）であった。 メタアナリシスでは、遺伝子組換えヒトエリスロポエチンを投与されたがん患者において、血栓塞栓症イベントの相対リスクが有意に増加することも一貫して示されています（4.4項参照）。

一次または二次化学療法を受けた、転移性乳がんの貧血女性患者2098人を対象に無作為化、オープンラベル、多施設の試験が実施されました。 本試験は、エポエチンアルファと標準治療（SOC）の併用がSOC単独と比較して、腫瘍の進行または死亡のリスクを15%増加させることを否定するためにデザインされた非劣性試験でした。 臨床データカットオフ時点において、治験責任医師による病勢進行の評価による無増悪生存期間（PFS）中央値は各群7.4カ月（HR 1.09, 95% CI: 0.99, 1.20）で、試験の目的は達成されなかったことが示されました。 エポエチンアルファ＋SOC群では、赤血球輸血を受けた患者が有意に少なかった（5.8％対11.4％）。しかし、エポエチンアルファ＋SOC群では、血栓性血管イベントの発生患者が有意に多かった（2.8％対1.4％）。 最終解析では、1653人の死亡が報告されました。 全生存期間の中央値は、エポエチンアルファ＋SOC群が17.8カ月、SOC単独群が18.0カ月でした（HR 1.07、95％CI：0.97、1.18）。 治験責任医師が決定した進行性疾患（PD）に基づく無増悪期間（TTP）中央値は、エポエチンアルファ＋SOC群7.5ヶ月、SOC群7.5ヶ月（HR 1.099, 95% CI: 0.998, 1.210 ）でありました。 IRC判定PDに基づくTTP中央値は、エポエチンアルファ＋SOC群8.0カ月、SOC群8.3カ月（HR 1.033、95%CI: 0.924, 1.156 ）であった。

自家献血プログラム

整形外科大手術を予定している低ヘマトクリット（39%以下、鉄欠乏による基礎貧血なし）患者の自家献血促進におけるエポエチンアルファの効果は、204名の患者で実施した二重盲検プラセボ対照試験、および55名の患者での単盲検プラセボ対照試験で評価されました。

二重盲検試験では、患者さんにエポエチンアルファ600IU/kgまたはプラセボを3～4日に1回、3週間にわたって静脈内投与しました（合計6回投与）。

単盲検試験では、エポエチンアルファ300 IU/kg、600 IU/kg、またはプラセボが、3週間にわたり1日1回、3～4日にかけて静脈内投与されました（合計6回投与）。 また、エポエチンアルファを投与された患者さんは、有意に多くの血液を前投与することができました（エポエチンアルファ300 IU/kg＝4.4単位、エポエチンアルファ600 IU/kg＝4.4単位）。7単位）をプラセボ投与患者（2.9単位）に比べて減少させました。

エポエチンアルファ療法は、エポエチンアルファを投与しない患者に比べ、同種血液への曝露リスクを50％減少させました。

主要な待機整形外科手術

エポエチンアルファ（300IU/kgまたは100IU/kg）の同種輸血への曝露に対する効果が、主要な待機整形外科手術（股関節または膝関節手術）を予定している非鉄欠乏成人患者におけるプラセボ対照二重盲検臨床試験で評価されています。 エポエチンアルファは、手術前10日間、手術当日、手術後4日間、皮下投与されました。 患者はベースラインのヘモグロビン値（≦10g/dL、> 10～≦13g/dL、> 13g/dL）により層別化されました。

エポエチンアルファ300IU/kgは、治療前のヘモグロビンが> 10～≤13g/dLの患者において同種輸血のリスクを有意に減少させました。 エポエチンアルファ300IU/kgでは16%、エポエチンアルファ100IU/kgでは23%、プラセボ投与群では45%が輸血を必要としました。

股関節または膝関節の大手術を予定していた、前処理ヘモグロビン10～13g/dL以上の非鉄欠乏症成人被験者を対象とした非盲検並行群間比較試験では、エポエチンアルファ300IU/kgを手術前10日間、手術当日、手術後4日間毎日皮下投与する群とエポエチンアルファ600IU/kgを手術3週間前と当日毎週1回皮下投与する群とを比較しました。

前処置から手術前までのヘモグロビンの平均増加量は、600IU/kg週投与群（1.44g/dL）が300IU/kg日投与群（0.73g/dL）の2倍であった。

両治療群で認められた赤血球増加反応により、輸血率はほぼ同じでした（週600IU/kg群16％、日300IU/kg群20％）。

低リスクまたは中1リスクのMDS成人患者の治療

無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験で、低リスクまたは中1リスクのMDS成人貧血被験者に対するエポエチンアルファの有効性と安全性を評価しました。

被験者は、スクリーニング時の血清エリスロポエチン（sEPO）値および輸血歴の有無により層別化されました。 <200 mU/mL層の主なベースライン特性は下表のとおりです。

Erythroid response was defined according to International Working Group (IWG) 2006 criteria as a haemoglobin increase ≥ 1.5g/dL以上、または8週間ごとに輸血された赤血球数がベースライン前の8週間と比較して4単位以上減少し、かつ8週間以上効果が持続することと定義されました。

試験の最初の24週間における赤血球反応は、エポエチンアルファ群では27/85人（31.8%）が、プラセボ群では2/45人（4.4%）が示しました（p<0.001）。 回答した被験者はすべて、スクリーニング時にsEPO<200 mU/mLを投与された層であった。 この層では、輸血歴のない20/40人（50%）が最初の24週間で赤血球反応を示したのに対し、輸血歴のある7/31人（22.6%）では、輸血歴のある2人がベースライン前の8週間と比較して8週間ごとに4単位以上の輸血赤血球絶対数の減少に基づく主要エンドポイントに到達していました。

ベースラインから最初の輸血までの期間中央値は、エポエチンアルファ群がプラセボ群に比べ統計的に有意に長かった（49日対37日、p=0.046）。 治療開始4週間後、初回輸血までの期間はエポエチンアルファ群でさらに延長されました（142日 vs 50日、p=0.007）。 輸血を受けた被験者の割合は、エポエチンアルファ群ではベースライン前の8週間で51.8％から16週から24週にかけて24.7％に減少したのに対し、プラセボ群では48.9％から54.7％に増加した。

小児集団

慢性腎不全

エポエチンアルファは、血液透析を受けている小児CRF患者を対象とした非盲検・非ランダム・用量範囲・52週間の臨床試験で評価されています。

エポエチンアルファは、ヘモグロビンが1g/dL/月増加するよう、4週間間隔で75IU/kg/週を漸増（最大300IU/kg/週まで）しながら、透析後に2回または3回に分けて静脈内投与されました。 望ましいヘモグロビン濃度範囲は9.6〜11.2g/dLであった。 81％の患者さんがヘモグロビン濃度レベルを達成しました。 目標達成までの期間の中央値は11週間、目標達成時の投与量の中央値は150IU/kg/週でした。

52週後、57%の患者が試験に残り、中央値で200IU/kg/週の投与を受けていました。

小児の皮下投与に関する臨床データは限られています。 5つの小規模、オープンラベル、非対照試験（患者数9～22、合計N=72）において、エポエチンアルファは小児に100IU/kg/週から150IU/kg/週の開始用量で皮下投与され、最大300IU/kg/週まで増加することが可能でした。 これらの研究では、ほとんどが透析前の患者（N=44）、27人が腹膜透析中、2人が血液透析中で、年齢は4カ月から17歳であった。 全体として、これらの研究は方法論的な限界がありますが、治療によりヘモグロビン値が上昇する傾向が認められました。 予期せぬ有害事象は報告されていません（4.2項参照）。

化学療法による貧血

エポエチンアルファ600IU/kg（週1回静脈内または皮下投与）は、様々な小児非髄性悪性腫瘍の治療で骨髄抑制化学療法を受けている貧血の小児患者における16週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験および20週間の無作為化対照非盲検試験で評価されています。

16週間投与の試験（n=222）では、エポエチンアルファ投与群では、プラセボ投与群と比較して、患者報告および親報告によるPaediatric Quality of Life InventoryまたはCancer Moduleスコアに統計的に有意な効果は見られませんでした（主要評価項目）。 また、エポエチンアルファ投与群とプラセボ投与群でpRBC輸血を必要とした患者の割合に統計的な差はありませんでした。

20週間試験（n=225）において、主要評価項目である28日目以降のRBC輸血を必要とした患者の割合は有意差がありませんでした（エポエチンアルファ群62％、標準療法群69％）

エポエチンアルファ群は標準療法群と比較して、患者報告、保護者報告、Paiatric Quality Life Inventory、Cancer Moduleのスコアにおいて統計的な有意差がありました。