Exelon

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

rivastigmineの作用の正確なメカニズムは不明ですが、コリン作動性の機能を高めることによって治療効果を発揮するものと考えられています。 これは、コリンエステラーゼによるアセチルコリンの加水分解を可逆的に阻害することにより、アセチルコリンの濃度を増加させることで達成される。 したがって、病気の進行が進み、機能的に無傷のコリン作動性ニューロンが少なくなると、リバスチグミンの効果は弱まる可能性があります。

薬力学

リバスチグミン6mg投与後、抗コリンエステラーゼ活性は脳脊髄液中に約10時間存在し、投与5時間後に最大約60％抑制される。

In vitroおよびin vivoの研究では、リバスチグミンによるコリンエステラーゼの阻害は、N-methyl-D-aspartate受容体拮抗薬のメマンティンの併用投与に影響されないことが示されています。

薬物動態

リバスチグミンは3mg1日2回の投与までは線形な薬物動態を示していましたが、高用量の場合は非線形になります。 3mg1日2回投与から6mg1日2回投与に倍増すると、曲線下面積（AUC）は3倍増加する。 排泄半減期は約1.5時間で、ほとんどが尿中の代謝物として排出される。

リバスチグミンは速やかに、そして完全に吸収される。 血漿中濃度のピークは約1時間で到達します。3mg投与後の絶対的バイオアベイラビリティは約36%です。 食事とともにエクセロンを投与すると、吸収（Tmax）を90分遅らせ、Cmaxを約30％低下させ、AUCを約30％増加させる。

リバスチグミンは治療域において血漿タンパク質と弱く結合する（約40％）。 血液脳関門を容易に通過し、1.4時間から2.6時間で髄液のピーク濃度に到達する。

リバスチグミンは、主にコリンエステラーゼを介した加水分解により、デカルバミル化代謝物へと急速かつ広範囲に代謝されます。 in vitroおよび動物実験からの証拠に基づき、主要なチトクロームP450アイソザイムは、リバスチグミンの代謝にほとんど関与していないことが分かっています。 これらの観察と一致するのは、チトクロームP450に関連する薬物相互作用がヒトで観察されていないという知見です。

排泄

主な排泄経路は腎臓経由です。 健康なボランティア6名に14C-rivastigmineを投与したところ、120時間後の放射能回収率は尿中97％、糞中0.4％であった。 尿中に親薬は検出されなかった。 尿中に排泄される主な成分は脱炭酸代謝物の硫酸抱合体であり、投与量の40％に相当する。

高齢者（60歳以上、n=24）及び若年者（n=24）に2.5mgを単回経口投与したところ、高齢者（7L/min）は若年者（10L/min）より30％低い平均経口クリアランスであった。

性別と人種

経口リバスチグミンの母集団薬物動態解析では、性別（n=277男性、348女性）および人種（n=575白人、34黒人、4アジア人、12その他）のいずれも、この薬剤のクリアランスに影響しないことが示されています。

体重

定常状態における薬物曝露量（リバスチグミンと代謝物NAP226-90）と体重の関係は、アルツハイマー型認知症患者で観察された。 リバスチグミンの曝露量は、体重の少ない被験者で多くなる。 体重65kgの患者と比較すると、体重35kgの患者のリバスチグミン定常状態濃度は約2倍、体重100kgの患者では約半分になることがわかった。

腎障害

3mgの単回投与後、リバスチグミンの平均経口クリアランスは、中等度の腎障害患者（n=8、GFR=10～50mL/min）では健康被験者（n=10、GFR60mL/min以上）より64%低く、それぞれCL/F=1.7L/minと4.8L/minであった。 重度腎障害者（n＝8、GFR10mL/min未満）では、リバスチグミンの平均経口クリアランスは健常者（n＝10、GFR60mL/min以上）より43％高く、それぞれCL/F＝6.9L/minおよび4.8L/minであった。

肝障害

3mgの単回投与後、肝障害患者（n=10、生検で証明）では、健常者（n=10）よりリバスチグミンの平均経口クリアランスが60％低かった。 6mgを1日2回反復経口投与した場合、軽度（n＝7、Child-Pughスコア5～6）および中等度（n＝3、Child-Pughスコア7～9）の肝障害者（生検証明済、肝硬変）では、健康な被験者（n＝10）よりリバスチグミンの平均クリアランスが65％低下した。

喫煙

ニコチン使用を伴うリバスチグミン経口投与（1日最大12mg）後、母集団薬物動態分析により、リバスチグミンの経口クリアランスが23％増加した（n = 75喫煙者、549人の非喫煙者）。

薬物相互作用試験

リバスチグミンの他の薬物の代謝への影響

リバスチグミンは主にエステラーゼによる加水分解により代謝されます。 主要なシトクロムP450アイソザイムを介した代謝はごくわずかである。 in vitroの研究に基づいて、次のアイソザイムシステムによって代謝される薬物との薬物動態学的な薬物相互作用は予想されない。 CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2E1、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C19、またはCYP2B6。

健康なボランティアでの研究では、経口投与したリバスチグミンとジゴキシン、ワルファリン、ジアゼパムまたはフルオキセチンの間で、いかなる薬理学的な相互作用は認められませんでした。

リバスチグミンの代謝に対する他の薬剤の影響

CYP450代謝を誘導または阻害する薬剤は、リバスチグミンの代謝を変えないと予想されます。

患者625名のデータベースを用いた母集団薬物動態解析では、経口投与されたリバスチグミンの薬物動態は、制酸剤（n=77）など一般的に処方される薬剤の影響を受けないことが示されました。 抗高血圧薬（n = 72）、β遮断薬（n = 42）、カルシウム拮抗薬（n = 75）、抗糖尿病薬（n = 21）、NSAIDs（n = 79）、エストロゲン（n = 70）、サリチル酸鎮痛薬（n = 177）、抗アンガー（n = 35）および抗ヒスタミン薬（n = 15）です。

臨床試験

軽度・中等度アルツハイマー型認知症

アルツハイマー型認知症の治療薬としてのエクセロンの有効性は、アルツハイマー型認知症患者を対象とした2つの無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験（第1試験および第2試験）の結果によって実証されています。 エクセロンの試験に参加された患者さんの平均年齢は73歳で、41歳から95歳までの幅がありました。

各試験において、エクセロンの有効性は2つの評価方法を用いて評価されました。

認知機能の改善については、アルツハイマー病患者の縦断的コホートにおいて広範に検証されている多項目尺度であるアルツハイマー病評価尺度（ADAS-cog）の認知サブスケールで評価しました。 ADAS-cogは、記憶、志向性、注意、推論、言語、実践を含む認知能力の選択的側面を調査するものです。 ADAS-cogの得点範囲は0～70点であり、得点が高いほど認知機能障害が大きいことを示す。

各研究の参加者として募集された患者のADAS-cogの平均スコアは約23単位で、範囲は1～61であった。 軽度から中等度のアルツハイマー病患者を対象とした縦断的研究で得られた経験では、ADAS-cogで1年に6～12単位増加することが示唆されています。 しかし、ADAS-cogは疾患の経過に伴う変化に対して一様に敏感ではないため、非常に軽度あるいは非常に進行した疾患の患者においては、より低い程度の変化が見られる。

エクセロンの総合的な臨床効果は、介護者の情報を必要とするCIBIC（Clinician’s Interview-Based Impression of Change）、すなわちCIBIC-Plusを用いて評価されました。 CIBIC-Plusは単一指標ではなく、ADAS-cogのように標準化された指標ではありません。 治験薬の臨床試験では、深さや構成が異なる様々なCIBICのフォーマットが使用されています。 そのため、CIBIC-Plus の結果は、使用された臨床試験の経験を反映したものであり、他の臨床試験の CIBICPluse 評価の結果と直接比較することはできません。 EXELON試験で使用されたCIBIC-Plusは、ベースラインとその後の時点において、患者の認知、行動、機能（日常生活動作の評価を含む）の3つの領域について包括的に評価し、構造化された機器です。 CIBIC-Plusは、熟練した臨床医が、患者さん本人および患者さんの行動をよく知る介護者と個別に面接し、その観察に基づき検証された尺度を用いて評価したものです。 CIBIC-Plusは、「著しく改善した」を示す1点から「変化なし」を示す4点、「著しく悪化した」を示す7点までの7段階のカテゴリー別評価で点数化されています。

軽度・中等度アルツハイマー型認知症に対するエクセロンの米国における26週間投与の試験（第1試験）

26週間投与の試験において、699名の患者さんがエクセロン1mg～4mg、6mg～12mg/日またはプラセボのいずれかに無作為に割付けられ、各用量は分割して投与されました。 26週間の試験は、12週間の強制用量設定期間と14週間の維持期間とに分けられました。

図1は、26週間にわたる3つの投与群のADAS-cogスコアのベースラインからの変化の時間経過を示したものである。 投与26週目のADAS-cogスコアの平均値は、1mg～4mg投与群で1.9単位、6mg～12mg投与群で4.9単位と、プラセボ投与群と比較して大きな差が生じました。 また、1日6mg～12mg投与群は、1日1mg～4mg投与群に対して有意に優れていました。

図1:

ベースラインからの変化の時間的な経過-

1>

図2は、X軸に示したADAS-cogスコアが少なくとも改善した3治療群それぞれの患者の累積パーセンテージを示したものである。

曲線は、エクセロンとプラセボに割り付けられた患者がともに幅広い反応を持っていること、しかし、エクセロン群がより大きな改善を示す可能性が高いことを示しています。

図2: 26週間の二重盲検治療を完了した患者のうち、ベースラインのADAS-cogスコアから特定の変化を示した累積パーセンテージ

。 無作為化された患者のうち、試験を完了した患者の割合は以下の通りです。

図3は、3つの治療群に割り付けられた患者さんが26週間の治療を完了した際のCIBIC-Plusスコアの度数分布のヒストグラムです。 ベースラインからの変化量の平均値は、エクセロン1mg～4mg群、6mg～12mg群でそれぞれ0.32単位、0.35単位となり、プラセボ群との差が認められました。 また、1日6mg～12mg群および1日1mg～4mg群の平均値は、プラセボ群に対して統計学的に有意に優れていた。 また、1日6mg～12mg投与群と1日1mg～4mg投与群の間で統計学的に有意な差が認められました。

図3: 1試験26週目のCIBIC-Plusスコアの度数分布

26週目のCIBIC-Plusスコアの度数分布は、1試験26週目のCIBIC-Plusスコアの度数分布を示す。 イラスト

軽度から中等度のアルツハイマー病における26週間のグローバル試験（第2試験）

期間26週間の第2試験において、以下のことを行いました。 725名の患者を、EXELONの1日1mg～4mg、6mg～12mgの用量群およびプラセボ群に無作為に割り付け、それぞれを分割投与した結果、1日1mg～4mg、6mg～12mgの用量群では、プラセボ群に匹敵する効果が得られました。 26週間の試験は、12週間の用量漸増期と14週間の維持期に分けられました。 図4は、26週間にわたる3つの投与群のADAS-cogスコアのベースラインからの変化の時間経過を示したものである。 投与26週目のADAS-cogスコアの平均値は、1mg～4mg投与群、6mg～12mg投与群でそれぞれ0.2、2.6単位となり、EXELON投与群がプラセボ投与群に比べ優れていることが示されました。 また、1日6mg～12mg投与群はプラセボ群に対して、1日1mg～4mg投与群はプラセボ群に対して、それぞれ統計学的に有意に優れていた。 1日1mg～4mg投与群とプラセボ投与群との差は、統計学的に有意ではなかった。

図4:

図5は、X軸に示したADAS-cogスコアの改善指標を少なくとも達成した3治療群それぞれの患者の累積パーセンテージを示したものである。 米国での26週間投与の試験と同様に、EXELONとプラセボを投与された患者さんの反応には幅がありますが、EXELON 6mg～12mg/日投与群の方がより大きな改善を示していることがわかります。 無作為化された患者のうち、試験を完了した患者の割合は以下の通りです。

図6は、3治療群に割り付けられた患者さんが26週間の治療を完了した際のCIBIC-Plusスコアの度数分布のヒストグラムです。 ベースラインからの変化量の平均値は、エクセロン1mg～4mg群、6mg～12mg群でそれぞれ0.14単位、0.41単位となり、プラセボ群との差は0.5単位となりました。 また、1日6mg～12mg投与群の平均値は、プラセボ群に対して統計学的に有意に優れていた。 1日1mg～4mg投与群とプラセボ投与群の平均評価値の比較では、統計的に有意な差は認められませんでした。

図6: 2試験26週目のCIBIC-Plusスコアの度数分布

U.S.A.S. (米国)のCIBIC-Plusスコアの度数分布。軽度・中等度アルツハイマー型認知症を対象とした米国での固定用量試験（第3試験）

26週間にわたる試験で、702名の患者様がEXELONまたはプラセボの1日3mg、6mg、9mgの用量に無作為に割り付けられ、各用量を分割して投与されました。 12週間の強制漸増期間と14週間の維持期間を含む固定用量試験デザインにより、9mg/日投与群では忍容性が低いために脱落率が高くなりました。 投与26週目には、ADAS-cogのベースラインからの平均変化量において、9mg/日投与群および6mg/日投与群でプラセボと比較して有意差が認められました。 CIBIC-Plusの変化量平均の解析では、エクセロン投与群のいずれにおいても、プラセボとの間に有意差は認められませんでした。 エクセロン投与群間の有意差は認められなかったが、高用量になるほど数値的に優位となる傾向がみられた。

軽度から中等度のパーキンソン病認知症

国際共同24週間試験（4試験）

パーキンソン病に伴う認知症に対するエクセロンの効果は、特発性パーキンソン病の最初の診断から少なくとも2年後に発症した軽度から中等度の認知症の患者を対象とした1件の無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験の結果で示されたものである。 特発性パーキンソン病の診断は、英国パーキンソン病協会ブレインバンクの臨床基準に基づいて行われました。 認知症の診断は、DSM-IVの「Dementia Due ToOther General Medical Condition」（コード294.1x）に規定される基準に基づくが、認知症の一部として特徴的な認知障害のパターンがあることは要求されない。 認知症の他の原因は、病歴、身体検査、神経学的検査、脳画像、関連する血液検査によって除外された。 本試験に登録された患者は、試験開始時にMMSEスコアが10点以上、24点以下であった。 本試験に参加された患者さんの平均年齢は72.7歳で、50〜91歳の範囲に分布していました。 患者の約35.1％が女性で、64.9％が男性であった。

本試験では、エクセロンの有効性を評価するために、二重のアウトカム評価ストラテジーを用いました。

認知機能の改善については、ADAS-cogを用いて評価しました。 ADCS-CGICは、CIBIC-Plusをより標準化したもので、「著明な改善」を示す1点から「変化なし」を示す4点、「著明な悪化」を示す7点までの7段階のカテゴリー評価でスコア化されます。

本試験では、541名の患者さんが、EXELON 1日3mg～12mgとプラセボの2：1の用量で分割投与され、EXELONは2mgの用量で、プラセボと2対1の用量で投与しました。 24週間の試験は、16週間の漸増期間と8週間の維持期間に分けられました。

図7は、24週間にわたる両群のADAS-cogスコアのベースラインからの変化の時間経過を示したものである。 24週間投与の時点で、エクセロン投与群はプラセボ投与群と比較して、ADAS-cogスコアの変化量の平均値は3.8ポイント差であった。 この治療差は、プラセボと比較して、EXELONが統計的に有意であった。

図7: 4試験24週終了時のADAS-cogスコアのベースラインからの変化量

図8は、24週目のADCS-CGIC（アルツハイマー病共同研究-臨床医の変化に対するグローバル印象）のスコア分布を示したヒストグラムです。 エクセロン群とプラセボ群のベースラインからの変化点の平均差は0.5点であった。 この差は、エクセロン投与群に統計的に有意であった。

図8: 4試験における24週間の治療を終えた患者のADCS-CGICスコアの分布

rCGIC Scores for Patients Completing 24 Weeks of Treatment in Study 4 – Illustration

Patients’ age, gender, or race did not predict clinical outcome of EXELON treatment.