Frontiers in Neurology

はじめに

両側の水平注視麻痺は、中央縦束、外転神経核、準縦隔網様体（PPRF）の両側の中断によって引き起こされる珍しい症状です（1、2）。 脳幹障害で影響を受ける眼球運動には、水平・垂直方向の緩徐眼球運動、追跡運動、前庭・視運動反応、および高速眼球運動（随意または誘発サッカード、前庭・視運動刺激の高速相）が含まれます。

水平方向の視線制御は、梗塞（3）、多発性硬化症（MS）または視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）の一部としての炎症/脱髄（2、4、5）、出血（6）、および転移（7）の結果として記述されてきた。 血管・腫瘍以外の既報告例では、6例中5例が両側性の水平方向の視線麻痺、3例がMRI上、橋状突起に限局した孤立性病変を有していた。 Mileaら（1）は，両側性核内眼筋麻痺（INO）から両側性水平方向の視線麻痺に移行した2例を報告し，同じ部位に本症例と同様の形態でT2増強病変が単発でみられたという．

Hendersonは，左側視の水平方向の複視と内転弱勢を有する患者を報告した(8)． MRIでは第4脳室近傍にT2高強度脳幹病変を認め，MSと診断された． 臨床的な追加情報がないため、この診断がどのように下されたかを判断することは困難である。 松井らは、水平方向の複視と両側水平視機能麻痺を訴えた患者を報告した(9)。

ここでは、大脳皮質背側被蓋部に限局した炎症性病変があり、前方から正中縦束（MLF）領域に進展した両側水平方向の視線障害を有する3症例について述べる。 これらの3症例は、このような症候群の病態、特にMLFへの水平・垂直方向の視線投射との関連についての疑問を浮き彫りにするものであると考える。

私たちの施設であるロイヤルメルボルン病院の倫理要件に従って、匿名化されたデータの使用に対するインフォームド、書面による同意がすべての患者から得られた。

患者1

トルコ出身の38歳の男性は、急性の断続的複視、めまい、嘔吐を呈し、彼は末梢性めまいと診断され、退院した。 1週間後，左側顔面のしびれで再来院した。

視力は10進法にて0.63 OUであった。 瞳孔径は両側とも5mmで、反応なし。 眼球運動検査（表1）では，水平方向の眼球運動，随意サッカード，平滑移動，前庭運動，視運動がすべて完全に不能であった。 垂直方向のサッカード、平滑移動、前庭運動は臨床検査で無傷であったが、これは識別のために眼科検査を必要とするような軽度の遅滞の可能性を排除するものでない。

脳MRIでは、第四脳室底の大脳皮質背側にT2およびFLAIR（fluid-attenuated inversion recovery）の高輝度三角病変が認められた（図1A）。 病変は見かけの拡散係数マッピングで軽度の拡散制限を示し、炎症性/脱髄性病変で生じるとの文献的報告（11, 12）と一致し、造影効果は認めなかった。 脳と脊椎のMRIはそれ以外には異常がなかった． 脳幹病変は脱髄の特徴を有すると思われたが、それ以上の病変は認められなかった。 ベーチェット病，血管炎，有糸分裂病変が鑑別診断として考えられた。

Figure 1. (A) I. 患者1、軸方向の流体減衰反転回復（FLAIR）で、後方橋状突起の高輝度病変を示す。 II. 病変の垂直方向の広がりを示すSaggital FLAIR。 III. 軽度の拡散制限を示す拡散強調画像。 (B) I. 患者2、軸方向の二重像で、橋本後部被蓋の高輝度病変を示す。 II. Saggital FLAIRで病変の垂直方向の広がりを示す。 III. 軽度の拡散制限を示す拡散強調画像。 (C) I. 患者3、軸方向FLAIRで橋本後部の高輝度病変を示し、右側がやや顕著である。 II. Saggital FLAIRで病変の垂直方向の広がりを示すが、前の2人の患者よりやや大きく、垂直方向のサッカードの若干の減速と一致する。 III.

脳脊髄液（CSF）分析では、リンパ球3個、多形体なし、赤血球なし、オリゴクローナル免疫グロブリンバンド（OCBs）がCSFで見られ、血清では一致しなかった。 蛋白の上昇はわずか（0.46 g/l）であったが、抗アクアポリン4（Aq4）検査は陰性であった。 血清のAq4も陰性であった。 抗ガングリオシド抗体の検査は行われず，抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（MOG）抗体は急性期には入手できなかったが，2年後に入手できたときには陰性だった。

患者は脱髄と推定され，メチルプレドニゾロン1gを3日間静脈内投与した後に改善した。 退院後3週間の経過観察で神経学的検査は正常値に回復していた。

患者2

前頭部頭痛を呈する46歳女性は，片頭痛の治療を受け，当初はナプロキセンとアミトリプチリンに反応した． 6日後，頭痛の悪化，羞明，かすみ目，間欠的な水平方向の複視，変動する顔のしびれで再来院した。

病歴，家族歴に異常はなかった。 神経眼科検査では，視力は0.32 OUであった。 瞳孔の反応はわずかに鈍いが，両側で反応性があると報告された。 眼球運動検査はTable 1にまとめた。 左右非対称の水平方向の視線麻痺があり，右が左より悪い． 右のサッカードは振幅が制限され、遅かった。 前庭反応は非対称で，人形の頭を使った誘発眼球運動は左目では正常であるが右目では制限された． より活発なヘッドスラスト反応は両側で低活性であった． 眼振は上目遣いで最も顕著であったが、検眼では主位でも認められた。 垂直方向のサッカードは上下とも正常であった． 垂直方向の滑空追従は無傷に見えた。 垂直方向の頭突きと視運動反応も臨床的に正常であった． ビデオオキュログラフィーは使用できず，全体として，これらの所見は垂直方向の視線の軽度の障害と一致すると解釈された． 垂直方向の眼振は2日間で消失した． また，軽度の両側顔面脱力，上肢の腱反射の欠如，軽度の歩行失調がみられた．

磁気共鳴画像法脳では，大脳皮質背側にT2高強度の孤立性，境界明瞭な準集中が認められ，軽度の拡散制限を示したが造影効果はなかった（図1B）． MRI脊椎は正常であった。

神経伝導検査では、両側顔面運動軸索神経障害が認められた。

神経伝導検査では、両側の顔面運動軸索神経障害が認められた。CSF分析では、OCB（不整合）とアルブミン（298mg/l）の上昇が示された。 血清のAq4抗体は陰性であった。 髄液は蛋白0.4g/l，白血球数（WCC），赤血球数（RCC）など正常値であった < 1. 髄液は抗AQP4抗体，抗GM1抗体，抗GQ1B抗体，抗ミエリン・オリゴデンドロサイト蛋白抗体が陰性であった。

診断は大脳皮質に限局し，主に被殻背部に発症する局所脳炎の一つであった．

診断の結果，大脳皮質に限局した局所性脳炎であり，主に脊髄背側被蓋が侵されていた． その後1週間で眼筋麻痺は著明に改善し，上肢反射は改善し，運動失調も消失した． 12ヶ月の経過観察で新たな症状や病変は確認されなかった。

患者3

この29歳の男性は、発汗と悪寒で目覚め、二正面性の頭痛、姿勢性めまい、吐き気、嘔吐が続きました。 12時間後の来院時，水平方向の複視と右側のしびれがあった。 上気道症状，副鼻腔閉塞，発症1ヶ月前の百日咳予防接種（ブースター）の既往を5日分開示した．

脳MRIでは，左側非強化T2高強度橋背部病変が認められ，拡散が制限されていた（図1C）． 髄液はWCC8×106/l（リンパ球7，好中球1），RCC4×106/l，髄液蛋白0.35g/lと高値であった。 他施設で虚血性脳卒中と診断され、二次予防のための薬物療法が開始された。 磁気共鳴血管造影，心臓モニター，経食道心エコー，血管炎，血栓症検査では異常なし。

発症2週間後に左側味覚変化，左舌，口腔内，顔面のしびれが出現した。 単眼視力は1.0OUであったが，動体視力は0.4OUであった。 瞳孔の反応は正常であった． 両側の視線麻痺とINOを認めた（表1）． 頭部突き上げ反応は両側とも低動作性で，上方サッカードは軽度の遅れを示し，上目遣いの眼振は拍動性であった．

髄液分析では，白血球3個（未分化），赤血球27個が検出され，OCBは陰性であった． 非造影MRIでは，病変の拡大，持続的な拡散制限を認めた． 脱髄と一致する所見と報告された。 血清の抗ガングリオシド抗体，抗アクアポリン4抗体（AQP4），抗MOG抗体は陰性であった。

メチルプレドニゾロン1gを毎日3日間静注し，1ヶ月後にゆっくりと離脱しながらプレドニゾロン60mgを毎日経口投与する治療を受けた。 初診から8週間後のフォローアップ検査では，左INOと右感覚症状のみが残存し，その後数カ月で消失した。

考察

我々は，MRI上で小さな，よく囲われた橋状被蓋の病変の急性発症と同時に，両側の水平方向の視線麻痺の3例を記述した． これらの症例は，臨床的に孤立した症候群であるが，12～36カ月の経過観察で病変の再発がないことが定義されている。 この表現型は、MS、NMOSD、脳卒中、腫瘍で記述されている(1, 4, 5, 8, 9, 13, 14)。 しかし、これらの診断の患者は、再発と特徴的なMRI変化を起こす傾向がある(4, 15)。 当院の症例では、来院時および経過観察時に、これらの診断のいずれについても十分な根拠が得られていない。

抗GQ1bスペクトラム障害は眼球運動に影響を与える可能性があり，我々が述べたような臨床的特徴を示す可能性がある． 2例目ではMiller-Fisher/BBE overlap syndromeが考えられたが，これらの患者は抗GQ1B抗体が陽性でMRIの脳が正常である傾向がある(13)． 従って、我々は別の診断がより可能性が高いと考える。 NMOSDは橋状突起付近の炎症性病変を呈することがあるが、第4脳室底のやや低い位置にあることが特徴的である。

同様に、CLIPPERS症候群は脳幹の炎症性疾患であるが、臨床的にも放射線学的にもよりびまん性であり、我々の患者の説明にはなりそうにない(17)。

垂直方向の視線の制御は一般的に、中脳の吻側、バースト細胞を含むMLFの吻側間質核（riMLF）、および眼窩内の位置維持のための神経統合装置を形成するカハル間質核に起因する。 これらの領域は、部分的に後交連を経由して両側に投射している。

前庭入力は両側の上前庭核から、滑走路信号はY細胞群からriMLFに投射される。 経路としては、MLF、腹側被蓋路、小脳経路がある。 縦方向のサッカードは、PPRF領域からの投射に依存しており、PPRFの尾側を局所的に病変させると、縦方向のサッカードは消失する（18）。 また、PPRFからriMLFへの強い全脳ニューロン投射が両側で証明されている(19, 20)。

垂直方向の視線は、より広範な病変を伴うかどうかにかかわらず、橋本後部病変による水平方向の眼筋麻痺が存在する場合、温存されることがある(1, 13)．

私たちの患者やここで言及されている患者において、統一された病変は、後部被蓋病変である。 この病変は外転神経核と、水平方向の視線に対する興奮性バースト細胞を含むPPRFに近接している。 PPRFや外転神経核からの投射が両側性であれば、水平方向の視線麻痺を説明できる。 垂直方向の眼球運動が相対的に温存されていることは、MLF(22)を介して中脳網様体垂直注視中枢に投射される両側垂直方向の信号が、側方注視入力とは異なる経路を大脳皮質で走っていることを示唆している。

外転核と密接に関連し、ほとんど区別がつかないPPRFの外側注視中枢に両側性病変がある場合、従来の常識では、これらの経路は一緒に走っていると言われているので、垂直方向の注視麻痺もあるはずである。 確かに、正中縦束（MLF）を損傷すると、両側のINOが生じ、垂直方向の円滑な追従と前庭動眼反射の解除の障害によって特徴づけられる垂直方向の視線麻痺を伴うようになる（23）。 より末梢の病変は、垂直サッカードに関与する中脳構造（riMLFとINC）に影響を及ぼす可能性がある（24）。

我々は、垂直視線経路と水平視線経路は、下部では別々に走り、吻側で合流し、垂直視線入力は水平視線入力の前外側を走っていると考えている。 そのため，垂直方向の視線入力は水平方向の視線入力の前外側を通ることになる。

このことを表すために、我々は少し変わった解剖学的配置を提案する（図2）。 水平方向の視線経路は同側の外転神経核に投射し、MLFで対側の第3神経核の内側直筋亜核に上昇する。

図2.垂直方向の視線信号がより前方に投射し、少なくとも短い距離では水平方向の視線繊維経路と分離可能であることを提案する。 (A)外転核の周囲を掃引している正中縦束（MLF）と隣接する第7脳神経に対する準正中橋橋網様体の関係を示す大脳中部の断面図。 (B）水平方向と垂直方向の視線経路がMLFに投射される際の形状を示す拡大図である。

これらの症例における表現型と原因病変の形態の類似性は、先天性被蓋のこの領域が免疫学的攻撃を受けやすい特別な特性を持っている可能性を示唆するものである。

これらの症例が本当に新しい表現型であるならば、急性期と長期的な管理の両方で、最適なコースを見極める必要があります。 例えばMSや脳卒中などの誤診は、患者を不必要な長期の抗血小板治療や免疫調節治療にさらし、重要で再発する可能性のある長期的な状態の診断にまつわる不安や、人生の選択や選択肢に悪影響を及ぼす危険性があります。

この表現型の他の症例の同定は、ここで作用している可能性のある特定の新しい抗体の検索を促進し、最も適切で効果的な治療方針を解明するために有用である。

著者貢献

研究者は患者のファイルや画像を確認し、データを収集し、予備的なプレゼンテーションを構築するとともに、最終提出原稿の編集作業に貢献した。 OWはデータ収集においてREを監督し、データの執筆と解釈の全段階に関与し、本書の最終原稿のレビューと編集を担当した。

利益相反声明

本研究は、いかなる商業的利益からも財政的な支援を受けていない。 潜在的な利益相反と解釈される金銭的関係はありません。