Havrix

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CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

A型肝炎ウイルスはピコルナウイルス科に属し、肝臓に病変を伴う全身性疾患を引き起こすいくつかの肝炎ウイルスのうちの1つです。

A型肝炎の潜伏期間は平均28日（範囲：15～50日）1。A型肝炎感染の経過は極めて多様で、無症状感染から黄疸性肝炎、死亡まで様々です。

臨床試験

小児有効性試験

HAVRIXによる保護効果は、HAV感染のリスクが高いタイの学童（1歳～16歳）を対象にした二重盲検無作為化比較試験で実証されています。 40,119人の小児を、HAVRIX 360 EL.U.またはENGERIX-B 10 mcgを0、1、12カ月目に接種する群に無作為に割り付けました。 このうち、19,037人の子どもたちがHAVRIXを2回（0カ月と1カ月）、19,120人の子どもたちが対照ワクチンであるENGERIX-Bを2回（0カ月と1カ月）接種されました。 合計38,157人の小児が138日目にサーベイランスを開始し、さらに8カ月間観察された。 プロトコルで定義されたエンドポイント（欠席2日以上、ALT値> 45U/mL、HAVAB-M検査陽性）により、対照群では32例の臨床A型肝炎が発生しました。 HAVRIX群では、2例が確認された。 この2例は生化学的・臨床的なA型肝炎の指標から見て軽症であった。

試験中に発生したアウトブレイク調査では、26例（試験中34例）のA型肝炎の臨床例が発生しました。

追加のウイルス学的および血清学的分析により、HAVRIXの有効性が確認されました。

追加のウイルス学的および血清学的分析により、HAVRIXの有効性が確認されました。 利用可能な検査では、これらの疾病がHAVによって引き起こされたことを証明することも否定することもできませんでした。

小児・思春期における免疫原性

HAVRIX（ハブリックス）720 EL.U./0.0 に対する免疫応答
小児・思春期における免疫原性

小児・思春期における免疫応答 小児・思春期における免疫応答 小児・思春期の免疫応答h95 mLに対する免疫反応（HAV 210試験）

この前向き、非盲検、多施設研究では、1,084人の子どもたちが5つのグループのいずれかに分かれて試験ワクチンを投与されました。

  1. 0ヶ月および6ヶ月のスケジュールでHAVRIXを受けた生後11～13ヶ月の子どもたち、
  2. 0ヶ月および6ヶ月のスケジュールでHAVRIXを受けた生後15～18ヶ月の子どもたち、
  3. 0ヶ月および6ヶ月のスケジュールでHAVRIXを受けた生後12～13ヶ月の子どもたち。
  4. 0ヵ月目にINFANRIXおよびHaemophilus b（Hib）結合型ワクチン（米国でのライセンスは終了）、6ヵ月目にHAVRIXと同時投与された生後15ヵ月から18ヵ月の子どもたち。
  5. 0カ月目にINFANRIXとHib結合型ワクチン、1カ月目と7カ月目にHAVRIXの同時投与を受けた15～18カ月齢の小児；
  6. 0カ月目と6カ月目のスケジュールでHAVRIXを投与された23～25カ月齢の小児。

すべてのグループの被験者において、52%が男性であり、被験者の61%が白人、9%が黒人、3%がアジア人、27%がその他の人種/民族であった。 第1、2、5群のA型肝炎抗体ワクチン反応と反応者のGMTを表2に示す。ワクチン反応率は、HAVRIXを受けた3つの年齢層でほぼ同じであった。 One month after the second dose of HAVRIX, the GMT in each of theyounger age groups (11 to 13 and 15 to 18 months of age) was shown to besimilar to that achieved in the 23 to 25 months of age group.

Table 2: Anti-Hepatitis A Immune Response Following 2Doses of HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL Administered 6 Months Apart in Children Giventhe First Dose of HAVRIX at 11 to 13 Months of Age, 15 to 18 Months of Age, or23 to 25 Months of Age

Age group N Vaccine Response GMT (mIU/mL)
% 95% CI
11-13 months (Group 1) 218 99 97, 100 1,461a
15-18 months (Group 2) 200 100 98, 100 1,635a
23-25 months (Group 5) 211 100 98, 100 1,911
Vaccine response = Seroconversion (anti-HAV ≥ 15mlU/mL ) in children initiallyseronegative or at least the maintenance of the pre-vaccination anti-HAVconcentration in initially seropositive children.
CI = Confidence Interval; GMT = Geometric mean antibody titer.
a Calculated on vaccine responders one month post-dose 2. GMTs inchildren 11 to 13 months of age and 15 to 18 months of age were non-inferior (similar) to the GMT in children 23 to 25 months of age (i.e., the lower limitof the two-sided 95% CI on the GMT ratio for Group 1/Group 5 and for Group2/Group 5 were both ≥ 0.5).

3つの追加臨床試験（HAV 232、HAV 220、HAV 231）において、子どもたちはHAVRIX単独を2回投与するか、他の日常的に推奨される米国認可ワクチンと同時投与したHAVRIXの最初の投与後に、HAVRIXを2回投与しています。 HAVRIXの2回目の投与後、HAVRIX単独で投与された子供たちと比較して、ワクチンを併用投与された子供たちの抗HAV反応への干渉を示す証拠はありませんでした。

2～18歳のHAVRIX 360 EL.U.に対する免疫反応

6つの臨床試験において、2～18歳の被験者762人が1カ月間隔でHAVRIX（360 EL.U.）を2回投与されました（GMT値は197～660 mIU/mLでした）。 2回の投与で99％の被験者がセロコンバージョンした． 初回投与から6カ月後に3回目のHAVRIX 360 EL.U.を投与した場合，3回目の投与から1カ月後に全例が血清陽性（抗HAV≧20mIU/mL）となり，GMTは3,388～4,643 mIU/mLの範囲に上昇した．

2～19歳のHAVRIX 720 EL.U./0.5 mLに対する免疫反応

4つの臨床試験において、2～19歳の小児および青年314人にHAVRIX 720EL.U./0.5 mLを6ヶ月間隔で2回接種しました。 初回投与から1カ月後のセロコンバージョン（抗HAV≧20 mIU/mL ）は96.8％～100％で、GMTは194 mIU/mL～305 mIU/mLであった。 初回投与から2週間後に血清を採取した試験では，91.6％から96.1％の範囲で血清転換が認められた． ブースター投与から1カ月後の6カ月目には、すべての被験者が血清陽性を示し、GMTは2,495mIU/mLから3,644mIU/mLとなった。

ブースター投与を初回投与から1年後に延期した別の研究では、ブースター投与直前に95.2％の被験者が血清陽性を示していた。

成人における免疫原性

3つの臨床試験で18歳から50歳の健康な成人400人以上に、HAVRIXを1440 EL.U.で単回投与しました。 すべての被験者は、ベースラインでA型肝炎抗体が陰性でした。 接種1カ月後に測定したところ，96％以上の被験者でHAVに対する特異的な体液性抗体が誘導された． HAVRIXの単回投与で得られたGMTは、免疫グロブリンの投与で得られるGMTの少なくとも数倍高い値であった。標準量の2.5～5倍の免疫グロブリン（標準量＝0.02～0.06mL/kg）を用いた臨床試験では、投与後5日目のGMTは146mIU/mL、1カ月目は77mIU/mL、2カ月目は63mIU/mLとなりました。

初回投与から6カ月後に1440EL.U.をブースター投与した2つの臨床試験では、ブースター投与1カ月後のGMTは3,318mIU/mLから5,925mIU/mLで、接種者（n = 269）の100％が血清陽性を示しました。

被接種者のサブセット（n=89）において、HAVRIX 1440 EL.U.の単回投与は、接種1ヵ月後の測定で94%以上の被接種者に特異的な抗HAV中和抗体を誘発しました。 この中和抗体は6カ月目まで持続した．

HAVRIXの免疫原性は、様々な病因の慢性肝疾患を有する被験者を対象に検討されました。 健康な成人189名、慢性B型肝炎（n=46）、慢性C型肝炎（n=104）、またはその他の病因による中等度の慢性肝疾患（n=70）を持つ成人220名に、0ヶ月および6ヶ月スケジュールでHAVRIX 1440 EL.U.を接種しました。 最後のグループは、アルコール性肝硬変（n = 17）、自己免疫性肝炎（n = 10）、慢性肝炎/隠蔽性肝硬変（n = 9）、ヘモクロマトーシス（n = 2）、原発性胆汁性肝硬変（n = 15）、原発硬化性胆管炎（n = 4）および不詳（n = 13）から構成されている。 7ヵ月目のGMTは478mIU/mL（C型慢性肝炎）から1,245mIU/mL（健常者）までであった。 初回投与から1カ月後のセロコンバージョン率は，慢性肝疾患を有する成人では健常者に比べて低かった． しかし，6カ月目のブースター投与後のセロコンバージョン率は，94.7％から98.1％の範囲で，すべての群で同程度であった．

慢性肝疾患を有する被験者において、HAVRIXの局所注射部位反応は4群間で同等であり、ワクチンに起因する重篤な有害事象は報告されていない。

Duration Of Immunity

HAVRIXによる完全なスケジュール接種後の免疫期間は確立されていません。

Immune Response To Concomitantly Administered Vaccines

3件の臨床試験において、HAVRIXは、ルーチンに推奨される他の米国認可ワクチンとともに併用投与されています。 HAV232試験。 HAV232試験：ジフテリア・破傷風トキソイド・百日咳ワクチン吸着剤（INFANRIX、DTaP）およびヘモフィルスb（Hib）結合型ワクチン（破傷風トキソイド結合型）（sanofi pasteur SA製）、HAV220試験：ジフテリア・破傷風・百日咳ワクチン 吸引剤（INFA、DMAP）およびヘモフィルスb（Hib）結合型ワクチン（破傷風トキソイド結合型）（SANOSA製）。 HAV220試験：肺炎球菌7価結合型ワクチン（PCV-7）（ファイザー社製）、HAV231試験：MMRワクチンおよび水痘ワクチン。

DTaPおよびHib結合型ワクチンとの併用投与（HAV232試験）

この米国多施設共同試験において、生後15ヶ月の小児468名を対象に、無作為に投与することとした。 第1群：HAVRIXとINFANRIXおよびHib結合型ワクチンを併用（n=127）、第2群：INFANRIXおよびHib結合型ワクチン単独、1ヵ月後にHAVRIX初回投与（n=132）、第3群：HAVRIX単独（n=135）です。） すべての被験者は、初回投与から6～9カ月後にHAVRIX単独で2回目の投与を受けた。

ジフテリアおよび破傷風トキソイド（各抗原に対する抗体濃度が0.1mIU/mL以上の被験者の割合）、百日咳抗原（血清反応、抗体濃度5ELU以上の被験者の割合）に対する抗体反応の減少を示す証拠はありませんでした。/mL、血清陽性の被験者では接種前の抗体濃度の2倍以上、GMT）、Hib（ポリリボシルリビトールリン酸に対する抗体濃度が1mcg/mL以上である被験者の割合。 HAVRIXをINFANRIXおよびHib結合型ワクチンと併用投与した場合（第1群）、INFANRIXとHib結合型ワクチンを併用投与した場合（第2群）と比較して、PRP)が増加しました。

肺炎球菌7価コンジュゲートワクチンとの併用投与（HAV220試験）

この米国多施設共同試験において、生後15ヶ月の小児433人が投与対象に無作為に割り付けられました。 1）HAVRIXとPCV-7ワクチンの併用投与（n=137）、2）HAVRIX単独投与（n=147）、3）PCV-7ワクチン単独投与（n=149）、1カ月後にHAVRIXの初回投与を行う群に無作為に割り付けました。 すべての被験者は、初回投与から6～9ヵ月後にHAVRIXの2回目の投与を受けた。

HAVRIXをPCV-7ワクチンと併用投与した場合（第1群）、PCV-7単独投与（第3群）に対してPCV-7（各血清型に対するGMC）に対する抗体反応の減少を示す証拠はなかった。

MMRおよび水痘ワクチンとの併用投与（HAV 231試験）

米国の多施設共同試験において、HAVRIXと併用して15カ月齢で投与したMMRおよび水痘ワクチンに対する免疫反応（事前に指定した血清転換/血清反応レベルを示した被験者の割合）が、MMRおよび水痘ワクチンをHAVRIXなしで投与した場合の反応に比較して阻害される証拠は認められませんでした。