Norvasc

5月 2, 2021admin

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Amlodipine is a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker)はカルシウムイオンが血管平滑筋や心筋に膜から流入することを抑制する薬である。アムロジピンは、ジヒドロピリジン系およびノンジヒドロピリジン系の両方の結合部位に結合することが実験的に示唆されています。心筋や血管平滑筋の収縮過程は、細胞外のカルシウムイオンが特異的なイオンチャネルを介してこれらの細胞に移動することに依存している。アムロジピンは、細胞膜を介したカルシウムイオンの流入を選択的に阻害し、心筋細胞よりも血管平滑筋細胞に対してより大きな効果を示します。負の強心作用はin vitroで検出されるが、そのような作用は治療用量で無傷の動物では見られていない。血清カルシウム濃度はアムロジピンによって影響を受けない。生理的pH範囲では、アムロジピンはイオン化化合物（pKa=8.6）であり、カルシウムチャネル受容体との速度論的相互作用は、受容体結合部位との会合および解離速度が緩やかであるため、作用発現が緩やかであるという特徴を有する。

アムロジピンは末梢動脈血管拡張薬として、血管平滑筋に直接作用して末梢血管抵抗を低下させて血圧を下げる作用を有するが、この作用は、血管の伸縮性、血管の伸展性に影響を及ぼす。

アムロジピンが狭心症を改善する正確なメカニズムは完全には解明されていませんが、以下のように考えられています。

労作性狭心症

ノルバスクは労作性狭心症の患者において、心臓が働く全末梢抵抗（後負荷）を低減し、任意のレベルの運動で速度圧積、したがって心筋酸素需要を減少させます。

血管痙攣性狭心症

ノルバスクは、実験動物モデルおよびin vitroのヒト冠動脈において、カルシウム、カリウム、エピネフリン、セロトニン、トロンボキサンA2アナログに反応して、冠動脈および細動脈の収縮をブロックし血流を回復することが証明されています。

薬力学

高血圧患者に治療用量を投与すると、ノルバスクは血管拡張をもたらし、仰臥位および立位の血圧を低下させることができます。これらの血圧低下は、慢性投与による心拍数や血漿カテコラミン濃度の有意な変化を伴わない。アムロジピンの急性静脈内投与は、慢性安定狭心症患者の血行動態試験において動脈血圧を低下させ、心拍数を増加させますが、臨床試験においてアムロジピンの慢性経口投与は、正常血圧狭心症患者の心拍数や血圧に臨床上有意な変化をもたらしませんでした。血漿中濃度は、若年者及び高齢者の両方において、効果と相関しています。 NORVASCによる血圧低下の大きさは、治療前の血圧上昇の高さとも相関しており、中等度高血圧（拡張期血圧105～114mmHg）の患者は、軽度高血圧（拡張期血圧90～104mmHg）の患者よりも約50％高い反応を示した。

腎機能が正常な高血圧患者において、ノルバスクの治療用量は腎血管抵抗の減少、糸球体濾過量および有効腎血流量の増加をもたらし、濾過率や蛋白尿には変化がありませんでした。

他のカルシウム拮抗薬と同様に、ノルバスクで治療した心機能が正常な患者における安静時および運動時（またはペーシング）の血行動態測定では、一般にdP/dtや左室拡張末期圧または容積に大きな影響を与えずに心指数がわずかに増加することが実証されています。血行動態試験において、ノルバスクは無傷の動物およびヒトに治療用量範囲で投与した場合、ヒトにβ遮断薬を併用した場合でも、負の強心作用は認められませんでした。

電気生理学的効果

ノルバスクは、無傷の動物およびヒトにおいて、洞房結節機能および房室伝導を変化させません。慢性安定狭心症の患者において、10mgの静脈内投与は、ペーシング後のA-HおよびH-V伝導、洞房結節の回復時間に有意な変化を与えなかった。また、NORVASCとβ遮断薬を併用した患者でも同様の結果が得られました。高血圧症または狭心症の患者にβ遮断薬と併用投与した臨床試験では、心電図パラメータへの悪影響は認められませんでした。

薬物相互作用

アムロジピンとシルデナフィルを併用した場合、それぞれの薬剤が独立して血圧低下作用を発揮することがわかった。

薬物動態

治療量のノルバスクを経口投与すると、吸収により6～12時間で血漿中のピーク濃度が上昇する。絶対的バイオアベイラビリティは64～90％と推定されている。

アムロジピンは、肝代謝により広範囲（約90％）で不活性代謝物に変換され、親化合物の10％と代謝物の60％が尿中に排泄される。高血圧患者においては、循環血中薬物の約93％が血漿蛋白と結合していることがex vivo試験で示されている。血漿中からの排泄は二相性で、終末排泄半減期は約30～50時間である。

アムロジピンの薬物動態は、腎機能障害に大きく影響されることはありません。

高齢者及び肝不全患者では、アムロジピンのクリアランスが低下し、AUCが約40-60％増加するため、より低い初期用量が必要となる場合があります。

薬物相互作用

in vitroのデータでは、アムロジピンはジゴキシン、フェニトイン、ワルファリン、インドメタシンのヒト血漿タンパク質結合に影響を及ぼさないことが示されています。

アムロジピンに対する他の薬物の影響

併用するシメチジン、マグネシウム・水酸化アルミニウム制酸剤、シルデナフィル、グレープフルーツジュースはアムロジピンの曝露に影響を及ぼさないことが分かっています。

CYP3A阻害剤

高齢高血圧患者において、ジルチアゼム1日180mgとアムロジピン5mgを併用投与すると、アムロジピンの全身曝露量が60％増加しました。健康なボランティアにおけるエリスロマイシンの併用は、アムロジピンの全身曝露量に有意な変化を与えなかった。ただし、CYP3Aの強力な阻害剤（例えば,

アムロジピンの他の薬剤への影響

アムロジピンはCYP3Aの弱い阻害剤であり、CYP3A基質への曝露を増加させる可能性があります。

アムロジピンを併用しても、アトルバスタチン、ジゴキシン、エタノール、ワルファリンのプロトロンビン反応時間への曝露には影響しない。

シンバスタチン

アムロジピン10mgをシンバスタチン80mgと同時投与すると、シンバスタチン単独と比較して曝露量が77%増加することが判明した。

シクロスポリン

腎移植患者（N=11）における前向き研究では、アムロジピンとの併用により、シクロスポリンのトラフ値が平均40%上昇することが示されました。

タクロリムス

健康な中国人ボランティア（N=9）のCYP3A5発現者を対象とした前向き研究では、タクロリムス単独投与に比べ、アムロジピンとの併用でタクロリムスの曝露量が2.5倍から4倍に増加することが示されました。

ただし、腎移植患者（CYP3A5非表現者）において、移植後高血圧治療のためにアムロジピンを開始したところ、タクロリムスの血漿中曝露量が3倍増加し、タクロリムスの投与量を減量できたことが報告されています。 CYP3A5遺伝子型の状態にかかわらず、これらの薬剤との相互作用の可能性は否定できません。

小児患者

6～17歳の高血圧患者62名にNORVASC 1.25 mg～20 mgの投与が行われました。

臨床試験

高血圧症における効果

成人患者

ノルバスクの降圧効果は、ノルバスク800人とプラセボ538人を含む合計15の二重盲検、プラセボ対照、無作為試験で証明されています。 1日1回の投与で、軽度から中等度の高血圧患者において、投与後24時間の仰臥位および立位血圧がプラセボ補正により平均約12/6mmHg、仰臥位で平均約13/7mmHg低下し、統計的に有意な降圧効果が認められました。また、24時間の投与間隔においても血圧効果の維持が認められ、ピーク時とトラフ時の効果にほとんど差は認められなかった。また、1年間投与した患者さんでは、忍容性は認められませんでした。 3つの並行した固定用量用量反応試験では、仰臥位および立位血圧の低下は、推奨用量範囲内で用量相関があることが示されました。拡張期血圧に対する効果は、若年者と高齢者の患者さんで同様でした。収縮期血圧に対する効果は、おそらくベースラインの収縮期血圧が高いため、高齢の患者においてより大きかった。

小児

6歳から17歳の高血圧患者268名を対象に、まずNORVASC 2.5または5mgを1日1回4週間投与し、その後同量またはプラセボに再度4週間無作為に割り付けました。 8週間後に2.5mgまたは5mgを投与された患者は、プラセボに二次的に割り付けられた患者に比べ、収縮期血圧が有意に低下していた。治療効果の大きさを解釈するのは難しいが、おそらく5mg投与では収縮期5mmHg未満、2.5mg投与では収縮期3.3mmHg未満であろう。

慢性安定狭心症における効果

運動誘発性狭心症におけるノルバスク5～10mg/日の効果は、慢性安定狭心症の患者1038人（ノルバスク684人、プラセボ354人）が参加した最長6週間にわたる8つのプラセボ対照二重盲検臨床試験で評価されています。 8試験中5試験で、10mg投与により運動時間（自転車またはトレッドミル）の有意な延長が認められました。症状制限運動時間の増加は、NORVASC 10mgで平均12.8％（63秒）、NORVASC 5mgで平均7.9％（38秒）であった。また、NORVASC 10mgは、いくつかの試験でSTセグメント逸脱1mmまでの時間を延長し、狭心症の発作率を低下させました。狭心症患者におけるNORVASCの持続的な有効性は、長期間の投与で実証されています。狭心症患者において、血圧の低下（4/1mmHg）および心拍数の変化（+0.3bpm）は、臨床的に有意な差は認められませんでした。

血管痙攣性狭心症における効果

50人の患者を対象とした4週間の二重盲検プラセボ対照臨床試験において、NORVASC療法はプラセボの約1/週の減少に比べ、約4/週の発作減少（p<0.01）を示しました。

冠動脈疾患における効果

PREVENTでは、血管造影により冠動脈疾患が証明された患者825人がNORVASC（5～10mg 1日1回）またはプラセボに割り付けられ、3年間追跡調査されました。

CAMELOTには、最近血管造影で記録されたCAD患者1318人が登録され、左冠動脈疾患を持たず、心不全や駆出率<40% のない患者である。患者様（男性76％、白人89％、米国施設登録93％、狭心症歴89％、PCIなし52％、PCIありステントなし4％、ステントあり44％）は、アスピリン（89％）を含む標準治療に加えて、NORVASC（5～10mg1日1回）またはプラセボによる二重盲検治療に無作為に割り付けられた。スタチン系薬剤（83％）、β遮断薬（74％）、ニトログリセリン（50％）、抗凝固剤（40％）、利尿剤（32％）で、他のカルシウム拮抗剤は除外された。平均追跡期間は19ヵ月。主要評価項目は、狭心症による入院、冠動脈再灌流、心筋梗塞、心血管死、蘇生による心停止、心不全による入院、脳卒中/TIA、末梢血管疾患のいずれかが最初に発生するまでの期間であった。 NORVASC群では110例（16.6％）、プラセボ群では151例（23.1％）のファーストイベントが発生し、ハザード比は0.691（95％ CI：0.540-0.884, p = 0.003）であった。主要評価項目は、以下の図1にまとめられています。本試験のアウトカムは、狭心症による入院の予防と血行再建術の予防に大きく起因している（表1参照）。

CAMELOT試験内で実施された血管造影サブスタディ（n=274）では、血管内超音波で評価した冠動脈のアテローム体積の変化について、アムロジピンとプラセボの間に有意差は認められませんでした。

図1-NORVASC対プラセボの複合臨床転帰のカプラン・マイヤー解析

カプラン-

Kaplan-Meier Analysis for the Composite Clinical Outcomes for the Pathbo

。NORVASC対プラセボの複合臨床転帰のマイヤー分析 – 図解

図2 – 主要エンドポイントに対するNORVASC対プラセボの効果（サブ・セクション間

サブグループ間でのNORVASC対プラセボの主要エンドポイントに対する効果 - イラスト

以下の表1は主要エンドポイントの複合から有意な複合エンドポイントと臨床結果をまとめたものである。心血管死、蘇生心停止、心筋梗塞、心不全による入院、脳卒中/TIA、末梢血管疾患を含む主要評価項目の他の構成要素は、NORVASCとプラセボの間で有意差を示すことはありませんでした

表1． Incidence of Significant Clinical Outcomes for CAMELOT

Clinical Outcomes N (%)	NORVASC (N=663)	Placebo (N=655)	Risk Reduction (p-value)
Composite CV Endpoint	110 (16.6)	151 (23.1)	31% (0.003)
Hospitalization for Angina*	51 (7.7)	84 (12.8)	42% (0.002)
Coronary Revascularization*	78 (11.8)	103 (15.7)	27% (0.033)
* Total patients with these events

Studies In Patients With Heart Failure

NORVASC has been compared to placebo in four 8-NYHA II/III度心不全患者を対象とした12週間投与の臨床試験です。合計697名の患者さんが参加されました。これらの試験において、運動耐容能、NYHA分類、症状、左室駆出率などの指標に基づく心不全の悪化は認められませんでした。長期試験（追跡期間6ヵ月以上、平均13.8ヶ月間）、NYHA III度またはIV度の心不全患者1153人（n=931）、利尿剤、ジゴキシン、ACE阻害剤の用量が安定している患者（n=222）を対象にNORVASC 5-10 mgの死亡率／病態に関するプラセボ対照試験が行われました。 NORVASCは、主要評価項目である全死亡および心疾患（生命を脅かす不整脈、急性心筋梗塞、心不全悪化による入院など）の複合エンドポイント、NYHA分類、心不全症状に影響を与えることはありませんでした。全死亡と心疾患イベントの合計値は、NORVASC投与群で222/571（39％）、プラセボ投与群で246/583（42％）であり、心疾患イベントは本試験のエンドポイントの約25％に相当しました。

別の試験（PRAISE-2）では、臨床症状や虚血性疾患の基礎疾患の客観的証拠を持たないNYHA III度（80％）またはIV度（20％）の心不全で、安定量のACE阻害剤（99％）、ジギタリス（99％）、利尿薬（99％）を投与中の患者を、プラセボ（827名）またはNORVASC（827名）に無作為化し平均33カ月間追跡調査しました。主要評価項目である全死亡率において、NORVASCとプラセボの間に統計的有意差は認められなかった（95％信頼限界：NORVASCで8％の減少から29％の増加）。 NORVASCでは、肺水腫の報告がより多くありました。