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Teratogenesis caused by biotin deficiency

脱毛、皮膚炎、中枢神経系の機能障害を引き起こすほど重度のビオチン不足はヒト妊娠では報告されていないが、いくつかの観察結果から限界的なビオチン不足はヒトで催奇形を引き起こすかもしれないという懸念もある (7). この議論は、ヒトの妊娠中のビオチンの状態に関する現在の知識と知見の概要を提供し、ビオチン欠乏によって引き起こされる催奇形性の潜在的なメカニズムを関連付けることを試みる（図1）

ビオチン欠乏は、ニワトリ、七面鳥、マウスなど、妊娠中の動物に身体的所見をもたらさない程度の欠乏で、いくつかの動物種で催奇形性を示します(8)。 ビオチン欠乏症は唇裂や口蓋裂を引き起こし、マウスでは骨格の長骨の成長を損なわせる。 ヒトの胎盤におけるビオチンの輸送が弱いと、ヒト胎児のビオチン欠乏症の素因になる可能性がある。

ビオチン依存性酵素であるアセチル-CoAカルボキシラーゼ（ACC）4 IおよびII、プロピオニル-CoAカルボキシラーゼ（PCC）の活性低下は、脂質代謝に変化をもたらし、理論的にはPUFAおよびプロスタグランジンの合成障害につながる可能性があります。 アラキドン酸の欠乏とプロスタグランジンの欠乏は催奇形性を示す。 例えば、グルココルチコイドやフェニトイン（ダイランチン）の催奇形性作用は、感受性の高い系統のマウスに口蓋裂を引き起こすが（11、12）、少なくとも部分的にはアラキドン酸欠乏とプロスタグランジン欠乏を介して作用していると考えられる。 グルココルチコイドとフェニトインは、ホスホリパーゼA2阻害蛋白を介して、膜リン脂質からのホスホリパーゼA2によるアラキドン酸の遊離を阻害する(13)。 このアラキドン酸の欠乏は、口蓋板の適切な成長、隆起および融合に必要なシクロオキシゲナーゼ経路のプロスタグランジン生成物（例えば、プロスタグランジンE2）の合成の欠乏につながる。 アラキドン酸をマウスのダムに皮下投与すると、グルココルチコイドおよびフェニトインの催奇形性の発生率が半分に減少する。 同様の催奇形性の減少は、胎児培養で供給されるアラキドン酸によっても引き起こされる(14)。 さらに、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン、アスピリン、フェニルブタゾンなど）を胎児培養で高用量与えると口蓋裂を直接引き起こし、低用量ではアラキドン酸の改善作用を逆転させる(15)。 Watkinsらの研究(16)では、ビオチン欠乏ニワトリの骨格欠損は、(n-6)脂肪酸代謝の狂い、特に骨幹プロスタグランジンE2の減少によって引き起こされることが示されている。 骨と軟骨の脂肪酸組成への影響は、一般的な哺乳類と、特にヒトの胎児に関連すると思われる。 ビオチン欠乏乳児（17）およびビオチン欠乏ラット（18,19）において、（n-6）脂肪酸組成および代謝の異常が報告されている。 さらに、ラットを用いた食餌相互作用試験（20）では、PUFAを補給することでビオチン欠乏の皮膚症状をほぼ完全に防ぐことができた。

遺伝子発現への影響は、カルボキシラーゼ活性への影響と相乗的に、あるいは代わりに作用してビオチン欠乏の催奇形性を媒介する可能性がある。 Zempleniが報告したように（21）、ビオチン欠乏はヒトや動物のレトロトランスポゾンのK12ビオチン化ヒストンH4（K12BioH4）とK9ビオチン化ヒストンH2A（K9BioH2A）の存在度を低下させる。 これらの遺伝子座におけるビオチン化ヒストンの存在量の減少は、レトロトランスポゾンの転写活性、ウイルス粒子の生成、レトロトランスポジションや染色体異常の発生頻度を増加させることがわかった。

細胞および分子レベルでのメカニズムが何であれ、ZempleniとMock（8）は、母親のビオチン欠乏が、マウスの母体で兆候や症状を生じない程度の欠乏で、マウスにおいて高い催奇形性を持つという、渡辺の先駆的な観察を含む強力な証拠を再検討している。

私たちのグループによるCD-1マウスの研究（22）では、卵白の含有量を変えた餌を与えることで、母親のビオチン状態を制御しました。

ダムに明らかな欠乏症状は現れなかったが、卵白濃度の上昇に伴いビオチン排泄量が減少し、3-ヒドロキシイソ吉草酸（3HIA）排泄量が増加した。卵白濃度>5% では口蓋裂および四肢低形成率が100％に近づいている。 対照飼料は以下の3種類を使用した。 1）未精製のネズミの餌、2）卵白0％、3）アビジンの全てのビオチン結合部位を占め、なおかつ過剰な遊離ビオチンを供給するのに十分なビオチンを補充した25％卵白餌。

胎児のビオチン状態は、肝ビオチンおよびPCC活性から判断される母親のビオチン状態と有意な相関があったが、欠損胎児のPCC活性は欠損ダムの約20%に低下していた。 その後、胎児とダムにおけるカルボキシラーゼ活性の低下機構を調べたところ(23)、5％卵白食は、ダムに明らかな欠乏症状を示すことなく、予想された高い奇形発生率をもたらした。 肝臓のACC、ピルビン酸カルボキシラーゼ、PCC、β-メチルクロトニル-CoAカルボキシラーゼ（MCC）の肝ホロカルボキシラーゼ量は、欠損したダムでは十分なダムの半分しかなく、欠損した胎児では肝ホロカルボキシラーゼ量は<10% で、十分な胎児に比べて低かった。 ACC、PCC、MCC、ホロカルボキシラーゼ合成酵素については、mRNAの存在量は欠損胎児と十分な胎児の間で差がなかった。 このことから、母体のビオチン欠乏は、アポカルボキシラーゼおよびホロカルボキシラーゼ合成酵素をコードする遺伝子が正常に発現しているにもかかわらず、胎児においてアポカルボキシラーゼのビオチン化に必要なビオチンが不足する機構であることが示唆された。 母体のカルボキシラーゼ活性が比較的保たれていることから、タンパク質のビオチン化に利用できる限られた量のビオチンが、ダムの肝臓に隔離されていることが示唆される。 他の微量栄養素を回収する能力とは異なり、マウス胎児はビオチンを非効率的に母体に寄生しているようです

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