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DISCUSSION

若年CRC患者の臨床的・病理的特徴を検討する研究の多くは、遺伝的リスク要因が知られている患者とそうでない患者の区別がついていない。 本研究では，診断時に既知の危険因子を持たない若年CRC患者という特殊な集団における臨床的・病理学的特徴を明らかにすることを目的とした。

我々のコホートにおける診断時の臨床的特徴は，若年発症のCRCに関する他の発表済みシリーズに見られるものと類似している。 40歳未満のCRC患者を調査した55の論文のレビューにおいて，O’Connellら14は，発症時に最もよく見られた2つの症状は直腸出血（46％）および腹痛（55％）であったことを明らかにした。

組織学的特徴を検討した若年発症のCRCに関する研究のほとんどは、シグネットリング型を含む粘液性または低分化腫瘍の高い有病率に注目している。 O’Connell ら13,14 は SEER national cancer database を用いて、20-40 歳の大腸癌患者と 60-80 歳の患者を比較した。 組織型については、高齢者に比べて若年者では粘液性腫瘍（15.7%対11.5%）と印状細胞腫瘍（3.8%対0.8%）が多いことが明らかにされた。

私たちのコホートでは、粘液性（11％）およびサイン細胞（2％）のサブタイプの割合は、これと同程度でした。 我々のコホートでは，粘液性組織型の10年ごとの内訳は以下の通りであった。 10-20歳代（33.3％）、20-30歳代（16.7％）、30-40歳代（13.7％）、40-50歳代（9.29％）であった。 これらの結果から、若年層のCRC患者さんは、高齢者（>50 yr）の患者さんと比較して、粘液性組織像の割合が高いと考えています。 これらの組織学的特徴は、腫瘍浸潤リンパ球とともに、DNAミスマッチ修復（MMR）の欠陥により発生する腫瘍に共通して見られるものである。 DNA MMRの欠陥は、リンチ症候群やMMR遺伝子の生殖細胞突然変異に伴う遺伝性CRC、あるいはMLH1プロモーターのメチル化過剰によるDNA MMR不活性化に起因する高齢発症のCRCにつながる遺伝的またはエピジェネティックな欠陥である。 若年発症のCRCの17％から31％はDNA MMRの欠損を示すとされている。 これらの腫瘍は結腸の右側に発生する傾向があるという明確な臨床像を有し、無傷のDNA MMRを有するCRCよりも予後が良好である。 DNA MMRの状態は、本研究でもO’Connellらの研究でも確認できないが、本研究では、リンチ症候群の診断を受けた若年発症のCRC患者を除外した。

我々の患者の大多数は、発症時に進行性疾患と診断されており、これは文献上の他の報告4、6、8、14、17と一致する。 2006年に行われたNational Program of Cancer RegistriesとSEERデータベースの42,000人以上の患者の解析では、50歳未満の患者は高齢者と比較して、限局性病変（29.7%対35.1%）と遠隔病変（21.9%対16.0%）を呈していることが明らかにされました5。 さらに、そのレビューでは、50 歳未満では高齢者に比べて近位結腸癌の頻度が低く（32.1% 対 42.6%）、年齢調整した発生率は 50 歳未満では直腸癌が最も高いことが示されている。 我々のコホートでは，直腸癌は近位側結腸癌よりも多く（49.1％ vs 21.9％），患者の66％がIII期またはIV期であった。

晩発性ということは，なぜ診断が早期になされないのかという問題を提起する。 若年発症のCRCについて発表されたいくつかの報告では，診断の遅れの問題が議論されている。 私たちの診療は紹介制であり、ほとんどの患者について症状が始まった日を正確に判断することが困難であったため、これについては触れることができなかった。 他の報告14では、診断の遅れは、受診機会の不足、症状の無視、患者の拒否などの患者関連因子と、誤診などの医師関連因子の結果であるとしている。

本研究は、若年発症のCRC患者の臨床病理学的特徴に焦点を当て、このサブグループのプロファイルを作成し、この疾患の早期認識を促進することを目的として意図的にデザインされたものである。 本研究の大きな強みは，CRC症状（直腸出血，腸内習慣の変化，慢性腹痛など）を有する「低リスク」の若年患者の大規模グループにおいて，これらの症状から大腸の基礎病変を疑うべきであることが確認された点である。 さらに，がん患者の詳細で完全な医療記録が保管されているため，臨床的・病理的特徴を非常に正確かつ徹底的に検討することができた。

本研究の限界の一つは，紹介ベースの集団であり，人口ベースのコホートではないことである。

本研究の限界の一つは，紹介ベースの集団であり，集団ベースのコホートではないことである。にもかかわらず，集団ベースの研究の多くは，臨床症状や病理学的特徴に関して，我々の研究と同様の所見を明らかにしている。 しかし、臨床症状に関するカルテの抽出は、患者が最初に当院で受診したか、紹介前に他の施設で受診したかにかかわらず、患者が受診した症状に焦点を当てたものである。

このデータベースに関する今後の方向性は、遺伝性非ポリポーシス結腸がん患者に見られる遺伝子異常が陽性である可能性が高い (アムステルダム基準を満たす) 患者をこのコホートから特定し、検査することで、現在の結果に偏りがないかどうかを確認することです。 このコホートの大多数は陰性であり、若年発症CRCの既知の遺伝的危険因子はないと思われます。 このコホートの病理学的な遺伝子解析がさらに進めば、「まだ発見されていない遺伝子異常」が明らかになり、若年性CRCに罹患しやすい新しい高リスク群の特定につながるかもしれない。 世界各地のセンターがこの可能性を積極的に調査しており、フランスのグループは最近、14番染色体上に位置する腫瘍抑制遺伝子がマイクロサテライト安定大腸発癌に重要な役割を果たすかもしれないというデータを発表している12。