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DISCUSSION

1958年に10歳以上の患者の咳の症状を緩和する処方治療として、FDAはBenzonatateを承認しました。 ベンゾナテートは、米国では、100mgおよび200mgの黄色の液体充填球形カプセルとして、テサロン・ペルレス（Tessalon Perles, Forest Pharmaceuticals, Inc, St.Louis, MO）のブランド名で販売されており、またジェネリック医薬品としても販売されています。 ベンゾナテートは、4-（ブチルアミノ）安息香酸としても知られ、テトラカイン（図）およびエステル結合型の局所麻酔薬と構造的に関連しています4。この構造的類似性により、ベンゾナテートと局所麻酔薬の作用機序および毒性は類似していると考えられます。 ベンゾナテートは、経口摂取後、消化管から全身に吸収され、呼吸器、肺、胸膜の迷走神経伸張受容体に直接麻酔をかけ、末梢に作用します。

Benzonatate and Tetracaine Structures

過剰摂取後の症状の発現は早く、多くは15～20分以内です。5 毒性には重度の病的状態があり、死に至ることもありえます。 2000年から2006年までの7年間の国立中毒センターデータベースシステムのレトロスペクティブレビューでは、ベンゾナテート単独の摂取による2,173人の患者が報告されており、そのうちの平均年齢は20歳で、患者の30％は6歳未満であったとされています6。

現在までに、重大な毒性を伴うベンゾナト酸の摂取の5例が、専門誌に報告されています6-8。 4例目は39歳男性で、発作と不安定な心室頻拍が発生し、除細動が奏効しました。 5例目は17歳女性で、心停止、不整脈の再発を免れたが、失明が残存した。 9 さらに、ベンゾナテートを成人に静脈内投与して心室細動を起こしたという報告が2件ある。 10,11

2010年5月19日までのFDAの有害事象報告システム（AERS）データベースの検索で、ベンゾナテートに関連する過剰摂取の31例が確認されました3。 主な有害事象は、心停止、昏睡、痙攣です。 摂取された量は1〜30カプセルでした。

AERSで報告された31件の過剰摂取事例のうち、7件は誤飲によるもので、すべて10歳未満の小児が罹患していました。 2歳以下の小児で発生した7件の誤飲のうち5件は死亡に至りました。

これらやその他の報告の結果、FDA は最近、10 歳未満の小児におけるベンゾナテートの誤飲による死亡のリスクについて警告する Drug Safety Communication を発行しました3。 さらに、幼児はカプセルを吸ったり噛んだりする可能性が高く、口の中でベンゾナートが放出されます。 このため、咽頭および上気道構造の局所麻酔を引き起こし、窒息および肺の誤嚥のリスクが高まる可能性があります。

ベンゾナテート中毒の管理は、支持療法と神経学的および心血管系の状態の継続的なモニタリングから始まります。 発作や不整脈を予測し、気道管理、小児上級救命処置や上級心臓救命処置のガイドラインを使用した標準的な方法で治療する必要があります。 毒性発現が速いため、患者は医療施設に到着するまでに症状が出る可能性が高い。 そのため、消化管内の除染は効果が期待できず、肺の誤嚥のリスクが高まるため禁忌となる場合がある。 ベンゾナテートの構造と毒性は局所麻酔薬と類似しているため、生命を脅かす心血管系虚脱の患者には、脂質乳剤の静脈内投与が検討される場合がある。7 動物実験とヒトの症例報告では、重度の局所麻酔薬の過剰摂取の患者では脂質乳剤静脈内投与が救命につながる場合があるとされている12, 13。 最適な投与方法は確立されていないが、20%リピッドエマルジョンの推奨静注量は1.5 mL/kgを1分間で投与し、必要に応じてこれを繰り返し、回復が確認されれば0.25～0.50 mL/kg/minを30～60分間持続注入する14。ベンゾナト酸中毒に対するリピッドエマルジョン療法の使用については報告されていない。 患者が迅速に反応しない場合、心肺バイパスや体外膜酸素療法が検討されることがある。12,13,15

この事例報告の限界は、患者の血液または尿中のベンゾナテートが確認されていないことだが、血漿ベンゾナテート濃度の迅速な実験室判定は、臨床医にとって利用できないものである。 血漿中ベンゾナテート濃度は、サンプルを基準研究所に送れば、タンデム質量分析付き高圧液体クロマトグラフィーで測定できる。8 この患者の臨床症状は、ベンゾナテート中毒の過去の記述と一致し、患者の体からベンゾナテートのカプセルが見つかり、その後、彼女は大量のベンゾナテートを摂取したことを認めている。 臨床症状と摂取されたと報告された量から、クロルフェニラミンやデキストロメトルファンが彼女の毒性に主要な役割を果たしたとは考えにくいです

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