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記憶は数秒から数年後に情報の保存と検索を可能にし、日常生活には欠かせないものである。 今号のCurrent Biologyでは、記憶の生物学を幅広く取り上げる。 記憶の普遍的な定義はないが、我々はこの用語を、環境入力に対する過去の経験に基づいて行動のメカニズムにおける永続的な変化を指すと考えている。ここでは、特定の可塑性システム、後日役に立つかもしれない情報を保持するために生物が進化してきた方法に焦点を当てる。 実際、記憶とは、ある時点Bで観察された出力が、ある時点Aでの以前の入力経験に起因するものである場合に有効である。 ある集団は時点Aで入力Xを受け、別の集団は受けなかった（あるいは、よりよい、無関係な入力Yを受けた）。 次に、遅延の後、時点Bで、最初のグループの個体が他のグループの個体と異なるパフォーマンスをした場合、記憶に依存すると言われる。 さらに、もし最初のグループで行動の変化が起こらなければ、それは必ずしも学習の不在を示すものではなく、被験者が入力Xに注目していることを示す必要があることに注意。 (

本号では、記憶の生物学について広範な視野で論じています。

本号では、記憶の生物学について幅広い範囲をカバーしています。バクテリア（大腸菌）から植物（シロイヌナズナ）、無脊椎動物（ショウジョウバエ、カメムシ、ハチ、アリ）、脊椎動物（マウス、ラット、サル、ヒト）まで、生物学のレベルでは、遺伝子制御、シグナル伝達、細胞・シナプス変化、神経ネットワーク形成（生物・人工）、脳の局所活動の変化などが含まれ、幅広い系統と種で分析されています。 また、具体的には、バクテリアは生化学的環境の変化をコード化し、植物は季節の寒暖差の長さを記録し、合成記憶回路を構築し、免疫系は抗原にさらされると反応性を高め、それによって体の他の部分を攻撃せずに病原体を標的にすることができる。 さらに、この40年間で、ヒトとヒト以外の動物における基本的な認知プロセスに関する知識が著しく収斂していることも示している。 この収束は、記憶の生物学に関する基本的な謎を解くのに役立つ、記憶の動物モデルの開発を促進するはずである。

記憶の生物学の理解への前進は、まずいくつかの基本的な区別を切り離すことで可能となります。

記憶の生物学的理解に向けた前進は、まずいくつかの基本的な区別を解き明かすことで可能となります。 テストの成績には多くの要因が影響しますが、その中には学習に影響するものと同じ要因も含まれています。 この古典的な問題に対する一般的な解決策は、初期の時点で入力を変化させ、学習を評価するために共通のテストを採用することである。 共通のテストを採用することで、成績の要因は等しくなり、テストでの成績の違いは、異なる入力の結果として発生した学習に起因すると考えるのが安全であろう。 もう一つの一般的な区別は、学習と記憶である。 学習とは新しい情報を獲得するプロセスであり、記憶とは特定の情報を時間をかけて保持することである。 興味深いことに、中枢神経系ではこの区別は段階的であるように見えるが、StockとZhangは、細菌では学習と記憶が分子的に別々のプロセスであるという証拠を示している。

記憶にはさまざまな形態があります。 記憶の研究に対する初期のアプローチは、固定された要素に関する情報の保持に焦点を当てたものでした。 たとえば、要素 X が要素 Y と関連していることを学習することは、学習の古典的な形式を表します。 この古典的なアプローチは、現在でも注目されている。 しかし、新しいアプローチでは、項目別の記憶に焦点が当てられている。

記憶の生物学における中心的な疑問は、基礎となるメカニズムが種を超えてどの程度共有されているかということです。

記憶の生物学における中心的な疑問は、基礎となるメカニズムが種を超えて共有されている程度である。この疑問に対する答えは、驚くべき程度に、記憶の基本的な分子および細胞メカニズムが進化の過程で保存されてきたということであるようだ。 春化とは、植物が長期の寒さにさらされると、その後、例えば春に暖かい環境にさらされたときに開花が早まるという、植物に見られる記憶のような現象である。 シロイヌナズナの春化は、花成抑制遺伝子FLOWERING LOCUS C（FLC）の発現を調節することで達成される。 寒冷期になると、FLCの発現はエピジェネティックな抑制を受けて徐々に低下し、この抑制は暖かい気温に戻されても持続する。 興味深いことに、低温期間が長くなると、FLCのクロマチンにおけるエピジェネティックな抑制変化が徐々に蓄積され、その後、気温が上昇すると、植物の開花が加速され、この加速はエピジェネティックな変化の蓄積に量的に比例することが明らかになった。 Songらは、シロイヌナズナの春化を支える特異的なメカニズムが、ショウジョウバエや哺乳類にも類似していることを指摘し、エピジェネティックな記憶の蓄積が、記憶における一般的な役割を担っているのではないかと推測している。

記憶機構の保存に関するもう一つの顕著な例は、動物界におけるN-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体の偏在である。 哺乳類における学習と記憶のシナプス機構の主要な候補は長期増強（LTP）であり、これはシナプス後NMDA受容体の活性化により媒介されます（参照）。 しかし、NMDA受容体は哺乳類に特有のものではなく、線虫からナメクジ、ハエ、魚に至るまでの動物の神経系はすべてNMDA受容体を持ち、非哺乳類動物もNMDA受容体依存型の学習と記憶を示す。

すべての動物は記憶の共通の細胞生物学を共有していると思われるが、記憶の基盤となる基本的ニモニック過程がどの程度広く多様な種の間で共有しているかは、不明である。 記憶の定着という現象は、この点をよく表しています。 哺乳類の脳における記憶の定着は、細胞・シナプスレベルとシステムレベルの2つのレベルで起こる。 細胞／シナプスレベルでの記憶の定着のメカニズムは、かなりよく理解されている。これらのメカニズムには、様々なプロテインキナーゼやプロテインホスファターゼの活性化が含まれ、これが、タンパク質合成や遺伝子転写または抑制の引き金となる。 このタンパク質合成と遺伝子転写／抑制の分子産物が、シナプスの強化と成長、あるいは弱化と収縮を仲介し、最終的には、動物の神経系における神経回路を持続的に変化させ、記憶を構成するのである。

細胞/シナプスレベルの統合のメカニズムは、動物間で普遍的なもののようです。たとえば、転写因子であるサイクリックAMP応答要素結合タンパク質 (CREB) の活性化は、無脊椎動物および脊椎動物の多くの形式の記憶の細胞/システムレベルの統合に必要なステップです。 しかし、PrestonとEichenbaumが議論したように、哺乳類の脳におけるいくつかの記憶の定着には、さらに、ある脳領域（海馬）から別の脳領域（内側前頭前皮質）への時間依存的な情報伝達が必要である。 また、PrestonとEichenbaumが主張するように、記憶は両方の領域に永続的に存在することができ、それによって、ある状況下で2つの記憶表現が相互作用することが可能になるのかどうかについても、この情報伝達の機能的理由は不明である。 Preston と Eichenbaum によれば、海馬と内側前頭前野の間のこの学習後の相互作用の目的は、記憶の「スキーマ」の形成であり、たとえば、新しい出来事と古い記憶の間の矛盾を解決する能力を動物に与えるものです。

ともかく、現時点では無脊椎動物における記憶のシステムレベルでの統合に関する証拠は乏しい (が参照) です。 脊椎動物の記憶プロセスと無脊椎動物の記憶プロセスの間のもう一つの潜在的な矛盾は、記憶の定着における睡眠の役割に関係しています。 Abelらによってレビューされたように、睡眠は哺乳類における多くの形式の記憶の定着に重要である。 ラットの海馬の単一「場所細胞」ニューロンから、空間学習中および学習直後のノンレム睡眠中に電気生理学的記録をとったところ、学習中と睡眠中にニューロンが同様の発火パターンを示すという驚くべき結果が得られている。 この発見から、学習によって誘発された海馬の活動パターンがノンレム睡眠中に「再生」され、この海馬の再活性化が記憶の定着に関与するという考えが生まれました。 (睡眠中の学習に関連した神経活動の再生は、鳴禽類の発声学習でも報告されている) 無脊椎動物で同様のプロセスが起こるかどうかは分かっていない。 無脊椎動物では、特に線虫やショウジョウバエで睡眠様行動が観察されている。 さらに、最近、睡眠はハエの一日記憶の一形態に重要であることが報告された。 しかし、睡眠中に学習によって引き起こされる特定のパターンの神経活動が再活性化されることは、無脊椎動物ではまだ記録されていない。

本質的な知的魅力に加え、記憶の神経過程がどれほど進化的に保存されているかという問題は、神経生物学者にとって、1つは実用的、もう1つは倫理的という2つの大きな理由で興味深いものです。 神経生物学者は、行動や認知に対して還元主義的なアプローチをとる傾向があります。 もし、線虫のような神経生物学的に単純で実験しやすい生物が、サルと同じ形の記憶（例えば、慣れ）を示すことが示されれば、その記憶の形態に興味を持つ神経生物学者の多くは、おそらく単純な動物を研究対象とすることを選ぶでしょう。 (単純な動物ほど安価であることも、研究費が減少しているこの時代には、決して小さくない利点である）。

しかし、高次の学習と記憶の多くのタイプは、哺乳類でしか研究できず、場合によっては、おそらく人間でしか研究できません。 したがって、Collettらは、いくつかの昆虫種による空間ナビゲーションの印象的な表示にもかかわらず、昆虫は認知マップを使用しないと結論付けています。 一方、TemplerとHamptonは、エピソード記憶（個人固有の過去の経験を保存する記憶システム）の重要な要素が、ヒトとラットやサルなどの非ヒトに共有されているという証拠を再検討している。 実験神経生物学者の立場からすると、ヒトは、その脳の複雑さと、ヒトの脳を研究するための実験道具が比較的粗雑であるという理由から、おそらくすべての被験者の中で最も魅力に欠ける存在である。 (

記憶の有効な動物モデルを開発することは、例えば、加齢や疾患の結果として起こる記憶の障害などの成果を改善するためのトランスレーショナルリサーチに大きな可能性を持つため、重要です。 ヒトの様々な健忘症は、エピソード記憶における顕著な障害を含んでいる。 例えば、アルツハイマー病（AD）では、エピソード記憶が著しく損なわれている。 アルツハイマー病の患者さんは、最終的に、親しい友人や家族さえも認識できなくなるなど、深刻な認知機能の低下を経験します。 AD以外にも、前頭葉障害、ハンチントン病、軽度認知障害、正常老化、統合失調症、脳卒中など、様々な疾患でエピソード記憶が損なわれています。 記憶障害が社会に与える影響は計り知れないものがあります。 記憶障害がもたらす個人的・精神的コストは膨大であることに加え、米国経済は年間約2,000億ドルの損失を被っています。 記憶障害による経済的・社会的影響は、高齢者人口の増加に伴い増加すると予想されます。 現在、米国には約540万人のAD患者がおり、2025年には約670万人、2050年には1,100万人から1,600万人がADになると推定されています。 記憶と記憶の障害のメカニズムをよりよく理解することは、最終的にADにおける医療費の高騰と不必要な苦痛の両方を減らすことになるかもしれません。 認知機能保持のわずかな改善でも、医療費や介護費を減らすことで、ウェルビーイング、社会的関与、生産性に多大な影響を与えることに注目してください。

ADの動物モデルを用いた研究のほとんどは、学習と記憶の一般的な側面のみを評価しており、ADのエピソード記憶障害との関連性は不明です。 ADをモデル化するためのさまざまなアプローチが、前臨床試験の初期段階では有望に見えても、その後の臨床試験では失敗しているため、これは重要かつ広範な問題です。 例えば、少なくとも20の化合物が、ADの前臨床試験や第II相臨床試験で有用性の予備的証拠を示していますが、第III相臨床試験では一貫した成功を示すことができず、これは試験化合物の40-50%で発生することです。 最近の例では、第II相試験（AZD-103、bapineuzumab）および第III相試験（atorvastatin、phenserine、rosiglitiazone、tarenflurbil、tramiprostate）で効果がなく失敗した薬剤候補がある。 この問題は、失敗した前臨床試験や臨床試験が公表されないことが多いので、さらに深刻である。 重要なことは、例えばADの分子的基盤の理解は、臨床で観察されるタイプの認知機能障害をモデル化する能力を大きく上回っていることである。 ADでは特に障害されない一般的な記憶評価（例えば空間記憶）ではなく、臨床集団で観察される特定の記憶障害のモデル化を含むアプローチを開発することにより、動物からヒトへの翻訳が成功する可能性があります。

ADのアミロイド斑や神経原線維変化などの分子異常や脳損傷による記憶障害に加えて、人々は、特に心的外傷後ストレス障害（PTSD）や薬物中毒など、記憶関連プロセスの異常な過活性化によって引き起こされる障害に苦しんでいるのです。 最近、記憶の維持機構に関する理解が深まり、PTSDやその他の過剰に刺激された記憶の障害の治療に役立つと期待されるようになった2つの研究成果がある。 ひとつは、AlberiniとLeDouxの入門書に書かれているように、最初の学習経験を思い出させる刺激（古典的条件付けのパラダイムでは条件刺激と呼ばれる）により強化された記憶が再び活性化されると、新しい強化のラウンド（「再凝縮」）を引き起こすことができるという認識である。 (ただし、最初の記憶の定着と再定着のメカニズムは、ある点で異なっている。） 再固定化が成功すると、記憶は強化されることが明らかになっている。

したがって、統合された記憶は、以前信じられていたような不変のものではなく、むしろ動的で、潜在的にかなり不安定なものであることがわかります。 再固定化により、生物は元の学習状況に再びさらされることなく、記憶を更新し、強化したり弱めたりすることができるのです。 近年、再固定化の発見（正確には再発見）により、PTSDの治療に再固定化のプロセスを臨床応用する試みがなされている。 トラウマ記憶を弱めるための再固定化プロトコルでヒトの患者に使用された2つの薬物は、βアドレナリン受容体拮抗薬のプロプラノロール（ノルアドレナリンはラットにおける記憶の再固定化に関与している）とタンパク質合成の阻害剤のラパマイシン（あるいはシロリムス）である。

本号には掲載されていませんが、記憶の維持に関する知識における2つ目の大きな進歩は、PKMζとして知られるプロテインキナーゼC（PKC）の構成的活性アイソフォームが、記憶の維持に重要な役割を果たすかもしれないという証拠が出てきたことです。 PKMζ mRNAは、非定型PKCζ遺伝子の代替スプライシングによって形成される。PKMζ mRNAはその後樹状突起に輸送され、学習関連のシナプス刺激、特にLTPを誘発する刺激によって局所的に翻訳される。 PKMζタンパク質は制御ドメインを持たないため、通常はその活性を阻害することができない（それゆえ、記憶維持分子としての魅力がある）。しかし、PKMζの薬理学的阻害剤は利用可能である。 多くの研究により、PKMζの阻害は、確立されたLTPだけでなく、統合された記憶も消去することが明らかになっている。 しかし、すべての連結型記憶がPKMζの阻害によって破壊されやすいわけではありません。 さらに、PKMζの活性を阻害するために使用されてきた阻害剤の特異性にも最近疑問が投げかけられている（「PKMζの活性」参照）。 つまり、PKMζの脳内活性を阻害することにより、非外傷性記憶も外傷性記憶も無差別に消去されてしまうのである。

記憶を支える生物学的メカニズムを理解するという壮大な挑戦は、神経科学研究の黄金時代に展開されています。 将来的な展望として、生物学的メカニズムの深い理解と人間の認知の高度なモデルとの統合という目標がある。 例えば、エピソード記憶、宣言的記憶、プロスペクティブ記憶（「思い出すこと」）などのプロセスを含む人間の記憶の特定の側面が、人間以外の動物でモデル化できることを示す証拠が増えつつある。 これらのアプローチと記憶の生物学に関する新しい知見を組み合わせることで、心の深遠な謎を解明できるだけでなく、トランスレーショナルリサーチを進め、最終的には人間の重度の認知障害に対する治療法の開発を促進する可能性も秘めている … 楽観的な見方をするもう一つの理由は、記憶を研究するための実験手法が急速に進歩していることである。 例えば、光遺伝学的手法により、特定の種類のニューロンにおけるカルシウムインジケータ、光ゲートイオンチャネル、神経伝達物質受容体、イオンポンプの標的発現が可能になった。これにより研究者は、動物が実際に学習や学習経験の想起を行っている間に、無傷の動物のニューロンの活動を光学的にモニターしたり、リモートで操作したりできる（例えば、以下を参照）。 これらやその他の開発により、脳が過去の情報をどのように保存し、取り出すかについての研究の明るい未来が見えてきました。