Risk Stratification of Type 2 Long-QT Syndrome Mutation Carriers With Normal QTc Interval

Introduction

QT延長症候群（LQTS）の家族管理におけるカスケード遺伝子スクリーニングの導入により，多くの変異キャリアが確認され，彼らの多くがQTc正常であることがわかってきている。 初期の研究では、QTc 延長がない場合でも、遺伝子型陰性の家族よりも変異保因者の方が心イベントのリスクが高いことが示されており、このことは、QTc 延長にかかわらず無症状の LQTS 変異保因者にβブロッカー療法を行う根拠となっています2 。

LQT2変異の種類と位置は心イベントのリスクと関連しているようで、大規模な国際LQT2コホートで報告されたように、最もリスクが高いのはpore変異に限定されています3。 しかし、特定の変異型によってもたらされるリスクが、KCNH2変異保持者におけるQTc延長またはT波の異常として検出される再分極異常と独立しているかどうかは不明である。 最も一般的な3種類のLQTS遺伝子型をすべて持つ患者を対象とした以前の研究では、変異型（すなわち、膜貫通型ミスセンス変異）の影響は、QTc延長を示さない変異保持者のみに限られ、QTc延長を示す患者では、遺伝子型の予測効果は減弱していた1。

我々は，不整脈イベントや失神エピソードの発生を評価したQTc間隔正常のLQT2変異キャリアにおけるLQTS浸透度は，KCNH2変異の種類と標準安静時心電図から評価できるT波形態変化と関連していると仮定した。 我々の目的は、Rochester LQTS Registryにおいて、QTc間隔が正常な成人LQT2変異キャリアのリスク層別化に、T波の形態異常と遺伝子異常の位置に関する情報が有用であるかどうかを評価することであった。

資料

データ，分析方法，研究資料は，結果の再現や手順の複製を目的として他の研究者に提供されることはない。

研究集団

この研究の患者は，ロチェスターにあるLQTSレジストリからで，レジストリへの登録は以前に説明されている4,5。 今回の解析では、(1)KCNH2（LQT2）の疾患原因変異のキャリアであることが示された患者を選択した。 (2) Bazett補正QT間隔（QTc）<470ms for women and <460ms for men, (3) 小児および青年で観察されるT波形態の変動を除外するために18歳以上であったこと。 >1 つのLQTS関連変異を有する患者は研究から除外した。

これらの基準に従って選択した研究集団は、遺伝子型陽性LQT2患者と正常または最小限の影響を受けたQTcを有する154人の被験者と、遺伝子検査を受けてLQTS関連変異が陰性とわかった遺伝子型陽性プロバンドの家族に属する被験者（n=1007）であった。

データ収集

登録時に標準的な12誘導の安静時心電図が取得された。 RRおよびQT間隔は最初に記録されたECGで測定され，Bazett式（QTc）に従って心拍補正されたQT間隔の計算に使用された。 臨床データは、人口統計学的特徴、個人および家族病歴、心電図所見、QT延長薬を含む治療法、長期追跡中のイベントに関する情報を含む、プロスペクティブにデザインされたフォームで収集された。 また、β遮断薬の使用に関する情報も収集され、心事故発生に及ぼすβ遮断薬の影響を時間依存的に評価できるようにした。

エンドポイント

事前に指定したエンドポイントは、失神（発症と回復が突然である一過性の意識喪失と定義）、蘇生の試みの一部として除細動を必要とする中止心停止（ACA）、またはLQTS関連の心臓突然死（SCD）を含む最初の心臓イベント（CE）発生であった。 目撃された場合は、原因が明らかでない突然の発症、または睡眠中を含む目撃されていない環境で発生した場合は、他の原因では説明できない死亡）。

ECG-Phenotype Characterization

すべての受信ECGは、リードV5およびIIにおけるT波の形態に関して、被験者の臨床特性に対して盲目となった心臓専門医（W.Z.）により評価され、正常、ブロード、フラット、ノッチ、ネガティブ、または二相性として分類された6,7。

心電図は、PR、QRS、辺縁のリードIIで測定しBazett式で補正したQT、T波の絶対最大からQT間隔終了までのTpeak-Tend間隔などの従来の間隔測定に関しても評価されました。

本研究は施設内審査委員会によって承認され，研究参加者はインフォームドコンセントを提供した。

遺伝子型の特徴

LQTSを引き起こすKCNH2変異の存在は，以前に報告した分子遺伝学研究所で行われる標準遺伝子検査の使用によって確認された1。 アミノ酸配列の遺伝的変化は、チャネルタンパク質の位置によって特徴づけられ、コーディング配列がS5-ループ-S6領域（552から657）に位置するアミノ酸残基を含む場合、ポア領域に属すると定義された。

統計解析

LQT2正常QTc被験者と遺伝子型陰性対照被験者による一変量特性の差は、カテゴリー変数についてはχ2検定またはフィッシャー正確検定、連続変数についてはウィルコクソン順位和検定を用いて比較された。

一次エンドポイントおよび二次エンドポイントの累積確率は、ログランク統計量による有意性検定でKaplan-Meier法により評価された。 18歳から追跡終了までの時間依存性心イベントの初回発生に対する臨床的因子および遺伝的因子の独立した寄与を評価するために，Cox比例ハザードモデルを用いた。 Cox回帰モデルは，時間依存的なβ遮断薬使用（患者がβ遮断薬治療を開始した年齢と中止した年齢）を調整し，性別で層別化した。 事前に選択した QTc の組み入れ基準が境界型 QTc 延長と重なるため、QTc の正常値と境界型 QTc 値のカットオフを 440ms とし、QTc の持続時間もモデルで補正を行った。 臨床的因子と遺伝的因子の性特異的回帰パラメータ推定値を作成するために、性と対象変数の間の交互作用が用いられた。 比例性の仮定は，生存時間と様々な共変量との相互作用から作成された時間依存共変量を用いて検証された。

すべての統計的検定は両側で行われ，P値<0.05 は統計的に有意と見なされた。 分析はSASソフトウェアバージョン9.4（SAS Institute, Cary, NC）で行った。

結果

研究集団

研究グループおよび遺伝子型陰性対照グループのQTc間隔の分布を図1に示した。 正常なQTc変異保有者では合計60のユニークな病原性遺伝子変異が報告され、そのうち大多数（n=119、78％）はQTcが延長した罹患家族でも報告されている変異を保有していた。

研究対象者の臨床的特徴を表1に示し、正常QTc LQT2キャリアと非キャリアの比較をしています。 登録時の年齢や性別の分布は、グループ間で差はなかった。 QTc持続時間は正常範囲内であるにもかかわらず、非保有者より保因者で長いという差異があった。 IIとV5リードで測定されたTpeak-Tendも変異キャリアで長かった。 T波の形態異常はQTcが正常なLQT2保因者の39％、非保因者の7％にみられた。 細孔の変異は保因者の15%で確認された。 18歳以前の失神はQTc正常のLQT2保因者23名に認められ，そのうち5名がpore変異，12名がT波の形態異常を有していた。

Among the 154 LQT2 carriers, there were 44 (29%) patients with cardiac events ≥18 years of age including 8 (5%) ACA or SCD. 1007人の非保有者のうち、135人（13％）が少なくとも1回の心イベントを経験し、3人（0.3％）がACAまたはSCDを経験した。 このコホートではACA/SCDの数が少ないため、心臓のイベントに焦点をあてて解析を行った。 LQT2キャリアで植え込み型除細動器装着者25人のうち、心停止の既往やtorsades de pointesを記録した者はいなかったが、9人が失神の既往があり、6人がSCDの家族歴を有していた。 このグループの中で追跡調査中に植え込み型除細動器放電を受けた1人は、nonpore突然変異209 A>G のキャリアで、異常T波形態とベースラインQTc450msを有していた。

正常QTcのLQT2キャリアにおける臨床経過

T波形態

図2Aは、異常T波を有するLQT2キャリアと正常T波を有するLQT2キャリアにおける心臓イベントの累積確率を非キャリアと比較して示したものである。 18歳から10年間の追跡調査後、異常T波を持つLQT2キャリアは、正常T波を持つLQT2キャリアやノンキャリアに比べ、心臓イベントの発生率が有意に高かった（それぞれ27%対10%、6%、P<0.001 ）。 18歳からの30年間の追跡調査では，それぞれ37％対19％（P=0.134），12％（P<0.001） であった。 性別と時間依存のβ遮断薬治療について多変量解析を行った結果、QTcが正常でT波の形態が異常なLQT2キャリアは、T波の形態が正常なLQT2キャリアや非キャリアよりも心イベントのリスクが高かった（表2）。 非保有者と比較して、T波形態が正常なLQT2保因者は、ハザード比（HR）が1.58（P=0.072）で、心イベントのリスクが高い傾向がみられた。 Tpeak–Tend did not demonstrate an independent prognostic value in the multivariable analysis, and its inclusion in the model did not affect the results.

Pore Versus Nonpore LQT2 Mutation

ポアドメインでのLQT2変異の保有は、正常QTcの変異陽性者のサブグループにおけるリスク指標となったようだ(図2B)。 性および時間依存的なβ遮断薬治療について多変量調整を行った後，ポア変異を有する正常QTcのLQT2キャリアは，非ポアLQT2変異キャリアよりも心イベントのリスクが高い傾向が見られた（HR，1.93；P＝0.068；表2）。

我々はまた，18歳以前に失神エピソードを持っている正常QTc LQT2変異キャリアを除外した感度分析を行っているが，同様のカプラン・マイヤー曲線分析結果を得てリスク推定値に影響はなかった。

Sex-Related Risk of Cardiac Events in LQT2 Mutation Carriers

Because the risk of cardiac events is significantly different in adult LQT2 women than men, we analyzed the above associations in men and women separately (Table 3). Among LQT2 carriers with normal QTc, women had greater risk of cardiac events than men (HR, 4.09, 95% confidence interval, 1.89–8.81; P<0.001; Figure 3).

T波形態異常は男性26人（39％）、女性29人（33％）で認められたものの、心イベントの報告は男性4人（15％）と女性19人（66％）にとどまった（相互作用に関するP値＝0.018）。 表3に示すように、異常T波を有する女性LQT2キャリアは、正常T波形態を有する女性LQT2キャリアよりも心イベントのリスクが高かった（HR, 3.31; P=0.001; 図4Aおよび4B）。 男性ではT波形態と心イベントの間に有意な関連はなかった。

LQT2変異のpore locationはnonpore LQT2変異男性よりも心イベントリスクが有意に高いことを示した（HR, 3.70；P=0.002 ）。 しかし、女性ではそのような関連はなかった（HR、1.37；P=0.487；図4Cおよび4D）。 LQT2細孔変異キャリアは，非キャリアと比較して有意なハザードを示した唯一の男性サブグループを構成した（図4C）。

考察

我々は，正常なQTc間隔のKCNH2遺伝子における疾患原因変異キャリアにおいて，患者の性別，影響を受けるKCNH2領域およびT波の形態に関する情報を組み合わせることによってさらなるリスクの層別化が達成されることを明らかにした。 今回の結果は、以前に報告された女性の性別に関連する危険性を、QTc間隔が正常なLQT2遺伝子変異保持者のサブグループにも拡大するものである。 さらに、T波の形態が正常で非孔性KCNH2変異を有する患者は一般に心イベントのリスクが低い。しかし、これらの特性によるリスク層別化価値には男女間で重要な違いが存在する。 LQT2変異を有する女性は、遺伝子型陰性の対照群と比較して心イベントのリスクが有意に高く、これは異常T波の存在に関連しており、変異の種類とは関係がない。

QTcが正常なLQTS原因変異のキャリアは，難しい患者群である。 ACA/SCDのリスクは低いと考えられているが，我々のグループが以前に示したように1，それでも40歳までに≈4%の累積リスクを占め，発症していない家族構成員と比較して10倍増加する。 β遮断薬はその優れた安全性で知られているが、広く実施されているカスケード遺伝的家族スクリーニングの結果診断された家族は、若くて健康な人が多く、長期間のβ遮断薬治療とそれに伴う副作用にさらされ、QOLに大きな影響を与える可能性がある。

我々は，変異の浸透度と不整脈リスクは，QTc延長の程度だけでなく，正常なQTc範囲でも見られるT波の形状の変化によっても評価できると仮定している。 最も一般的な2つのLQTS遺伝子変異のうち、2型は1995年に初めて報告された特徴的なT波の歪みで知られており、コンピュータベースの手法で確実に識別することができます8。-10 心臓専門医が判定したT波の異常と2型LQTS症候群患者の不整脈イベントリスクとの間に強い関連があるという我々の知見は、これまで用いられてきたQTc評価のみに基づく表現型陰性LQTSという用語は、少なくとも2型LQTSに関しては、QTcとT波の形状の両方の評価に基づいて再定義すべきことを示すものである。

異常なT波の形態を持つ患者と比較して，不整脈イベントのリスクが低いことを示したにもかかわらず，正常なT波を持つLQT2女性は，遺伝子型陰性の家族メンバーと比較して心イベントのリスクが依然として高く，これは男性では観察されなかった。 T波が正常な女性で有意な残存リスクが観察されたのは、最近レビューされた性ホルモンが不整脈発生に与える影響がよく認識されているためかもしれない11が、表面心電図の異常には直接反映されないかもしれない。

KCNH2の膜貫通孔領域の変異と不整脈リスクの増加との関連は、2002年に初めて報告され12、その後、LQT2患者の大規模な国際コホートで拡大された3。 以前の見解と同様に2、我々の研究における細孔変異の有病率は、QTcが正常な患者群では比較的低いものであった。 LQTSの異なる変異型患者の予後に変異特有の特徴が与える影響に関する以前の分析3では、QTc間隔が正常な患者においてのみ変異の特徴が予後に影響を与えること、一方、QTcが延長した患者では、不整脈のリスクに影響を与えるのは変異のタイプではなくQTc延長の程度であることが示唆されています。

我々の知見は、LQT2変異キャリアのリスク評価における性別の重要性をさらに明確に示している。 LQT2におけるCEリスクの上昇と女性との関連は以前から繰り返し報告されているが、5,13今回の知見は、臨床ルーチンにおける遺伝子カスケードスクリーニングの実施により増加する表現型陰性の変異保有家族に対してこの知見を拡大するものである。 T波形態評価は女性の最高リスク群を特定するのに有用であるにもかかわらず、表向きは正常な心電図、すなわち正常T波と正常QTcを持つLQT2変異保有女性でさえ、非保有者と比較して有意にリスクが高いようである。 さらに、LQTS遺伝子型に関連するCEリスクは、我々のグループが以前に示したように生涯を通じて持続する14。今回の所見は、QTcが正常な女性において、閉経後期までリスクが残るというこの観察が有効であることを確認した。 一方、LQT2変異を有する男性は、T波の形態とは無関係にQTcが正常であれば、イベントのリスクは非常に低く、非保有者と比較してリスクが4倍増加するごく少数の細孔変異を有する男性を除いて、遺伝子型陰性の対照者と区別がつかないようであった。

最後に、我々の知見は、QTcが正常な変異体保有者に現在提唱されている一次予防のβ遮断薬治療2が、無差別に適用されるべきかどうかという疑問を投げかけるものである。 QTc正常のLQT2変異保持者における心事故リスクの性差は、男性変異保持者の大多数である非空隙型LQT2変異を有する男性は、遺伝子型陰性の家族で認められる1と区別できない不整脈イベントのリスクであり、生涯βブロッカー治療を正当化するに足るリスクベネフィット比ではない可能性があることを示唆するものである。

研究の限界

我々の知見は成人のLQT2変異キャリアにのみ適用可能である。なぜなら、我々はT波の形態の年齢関連の正常変異の変動が大きいため、18歳未満の人を意図的に除外したからである。 したがって、KCNH2変異を持つ小児や乳児が生まれ、現在の勧告に従ってβ遮断薬による治療を受ける場合に、同様のリスク層別化スキームを開発できるかどうかは、まだ証明されていない2。

T波形態判定は、コンピュータベースの自動アルゴリズムを使用せずに行われたため、正常なT波形態を持つ患者の不整脈リスクに起因すると考えられるカリウムチャネル異常のECG症状を過小評価した可能性がある。

最後に、モデルは時間依存のβブロッカー使用について調整されていたにもかかわらず、報告されたCE周辺の状況についての情報を入手することができなかった。 したがって，LQT2変異キャリアにおける失神エピソードに寄与している可能性のある誘因，潜在的なQT延長薬への曝露，素因を説明することはできない。

結論

心電図的に影響を受けないLQT2患者において，女性の性別，T波の形態，LQT2変異の種類は，心イベントのリスクと独立して関連しており，一次予防療法のリスクと利益を比較検討すべきものであった。 遺伝子型陽性女性 LQT2 患者の QTc は正常であるが、T 波異常の存在は正常な T 波形態よりも高いリスクと関連するが、対照群よりも心事 故リスクが高い。 QTc正常の男性LQT2キャリアにおける心イベントのリスク層別化に変異型は有用である：非空隙型LQT2変異は非罹患家族と比べて心イベントのリスクに有意差はない。

脚注

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