Sandostatin LAR

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CLINICAL PHARMACOLOGY

Sandostatin LAR Depotは、生分解性グルコースターポリマーのマイクロスフェア、D、L-乳酸とグリコール酸コポリマー、オクトレオチドが含まれているに沿って作用型投与形態である。サンドスタチン注射液の臨床的・薬理的特徴はそのままに、オクトレオチドが注射部位からゆっくりと放出されるため、投与頻度が少なくてすむという特徴があります。 この徐放化は、主に加水分解によりポリマーが生分解することで行われる。

作用機序

オクトレオチドは、天然ホルモンであるソマトスタチンに類似した薬理作用を示します。 また、成長ホルモン、グルカゴン、インスリンを抑制する作用はソマトスタチンよりさらに強力です。 また、ソマトスタチンと同様にGnRHに対するLH反応を抑制し、脾臓の血流を減少させ、セロトニン、ガストリン、血管作動性腸管ペプチド、セクレチン、モチリン、膵臓ポリペプチドの放出を阻害する。

これらの薬理作用により、オクトレオチドは転移性カルチノイド腫瘍に伴う症状（潮紅、下痢）や、血管作動性腸管ペプチド（VIP）分泌性腺腫（水様性下痢）の治療に使用されています。

薬理作用

オクトレオチドは先端巨大症の患者において成長ホルモンおよび/またはIGF-1（ソマトメジンC）レベルを大幅に低下させ、多くの場合、正常化することが示されている。

サンドスタチン注の単回皮下投与は正常ボランティアにおいて胆嚢の収縮を阻害し胆汁分泌を減少させることがわかっている。

オクトレオチドは甲状腺刺激ホルモン（TSH）の臨床的に重要な抑制を引き起こす可能性があります。

薬物動態

サンドスタチン注

即時放出型製剤であるサンドスタチン注液のデータによると、皮下注射後、オクトレオチドは注射部位から迅速かつ完全に吸収されます。 投与後0.4時間で5.2ng/mL（100mcg投与）のピーク濃度に達し、特異的ラジオイムノアッセイにより静脈内投与と皮下投与は生物学的に等価であることが確認された。 ピーク濃度および曲線下面積は，400 mgまでの皮下投与および静脈内投与，200 mgの1日3回反復投与（600 mg/日）のいずれにおいても用量比例的であった。 また，クリアランスは150 mg/日投与時と比較して約66％減少し，600 mg/日投与時の薬物動態は非線形であることが示唆された。

健康なボランティアにおいて、オクトレオチドの血漿からの分配は迅速であり（tα½＝0.2時間）、分配体積（Vdss）は13と推定された。

血液中では、赤血球へのオクトレオチドの分配はごくわずかであり、約65％が血漿中で濃度非依存的に結合することが確認されました。

血漿中からのオクトレオチドの排泄は、天然ホルモンであるソマトスタチンが1～3分であるのに対し、半減期は1.7時間であったようです。 皮下投与されたサンドスタチン注射液の作用時間は、腫瘍の種類によって異なるが、最大12時間であり、この即時放出型製剤は1日複数回の投与が必要である。 投与量の約32％が未変化体で尿中に排泄される。 高齢者では、半減期の大幅な延長（46％）及びクリアランスの大幅な減少（26％）により、投与量の調整が必要となる場合があります。

先端巨大症の患者における薬物動態は、健康なボランティアとは多少異なります。 皮下投与後0.7時間で2.8ng/mL（100mg投与）の平均ピーク濃度に到達しました。 Vdssは21.6±8.5L，全身クリアランスは18L/hと推定された。 また，薬物結合率は平均41.2％であった。 腎機能低下患者における半減期は健常者よりやや長かった（2.4～3.1時間 vs 1.9時間）。 クリアランスは健常者の8.3 L/hに対し、腎機能障害者は7.3～8.8 L/hであった。

肝硬変患者では、オクトレオチドの半減期が3.7時間、全身クリアランスが5.9L/hと延長し、薬物の排泄が延長した。一方、脂肪肝患者では、半減期が3.4時間、全身クリアランスが8.4L/hと延長した。

サンドスタチンLARデポ

長時間作用型製剤であるサンドスタチンLARデポの筋肉内注射後のオクトレオチドの血清濃度の大きさと持続時間は、マイクロスフェア高分子マトリックスからの薬剤の放出を反映しています。 薬物放出は、筋肉内のミクロスフェアのゆっくりとした生分解に支配されますが、全身循環系に存在するオクトレオチドは、以下のような既知の薬物動態特性に従って分布し、排出されます。

健康なボランティア被験者に長時間作用型デポ剤であるSandostatin LAR Depotを単回IM注射した後、血清オクトレオチド濃度は投与後1時間以内に約0.03ng/ml/mgの一過性のピークに達し、その後3-5日かけて徐々に低下して<0.01ng/mL/mg の最低値に達し、その後はゆっくりと増加し注射から約2-3週でプラトーに到達しました。 プラトー濃度はほぼ2-3週間にわたって維持され、約0.07 ng/mL/mgの用量比例ピーク濃度を示した。 注射後約6週目以降、オクトレオチド濃度は徐々に低下し、12～13週目には0.01ngL/mgとなったが、これは投与剤であるポリマーマトリックスの分解が最終段階に達したためと考えられた。

先端巨大症患者において、サンドスタチンLARデポ10mg、20mg及び30mgの単回投与後のオクトレオチド濃度は用量比例的であり、また、サンドスタチンLARデポの注射剤に対する長時間作用型のバイオアベイラビリティは60～63％であった。 初日に0.3ng/mL、0.8ng/mL、1.3ng/mLの一過性のピークを示し、約3週間後に0.5ng/mL、1.3ng/mL、2.0ng/mLのプラトー濃度を達成した。

サンドスタチンLARデポを4週間ごとに複数回投与すると、3回目には定常状態のオクトレオチド血清濃度に到達しました。 濃度は投与量に比例し、単回投与後の濃度と比較して約1.6～2.0倍高くなりました。 定常状態のオクトレオチド濃度は、サンドスタチンLARデポ20mg及び30mgを4週間隔で投与した場合、トラフ時でそれぞれ1.2ng/mL及び2.1ng/mL、ピーク時でそれぞれ1.6ng/mL及び2.6ng/mLであった。 サンドスタチンLARデポの月1回28回までの投与では、放出プロファイルの重複から予想される以上のオクトレオチドの蓄積はみられなかった。 また、長時間作用型デポ製剤であるサンドスタチンLARデポを4週間ごとにIM投与した場合、オクトレオチド濃度のピーク・ツー・トラフ変動は44％～68％であり、サンドスタチン注射液の1日3回皮下投与の163％～209％と比較して、その変動は小さいことが確認されました。

カルチノイド腫瘍患者において、サンドスタチンLARデポ10mg、20mg、30mgを4週間ごとにIM投与した6回投与後の平均オクトレオチド濃度はそれぞれ1.2ng/ml、2.5ng/ml、4.2ng/mlであった。

サンドスタチンLARデポは、腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していません。

サンドスタチンLARデポは、肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していません。

生殖毒性試験

生殖毒性試験は、体表面積に基づいてヒトの最高推奨用量の16倍までの用量でラットおよびウサギで実施されており、オクトレオチドによる胎児への有害性の証拠は見つかっていません。

臨床試験

先端巨大症

サンドスタチンLARデポの臨床試験は、サンドスタチン注射剤を数週間から最長で10年間投与した患者を対象に実施されました。 後述するSandostatin LARDepotの先端巨大症試験は、サンドスタチン皮下注射の投与中にGH値が< 10ng/mL（多くの場合< 5ng/mL）となった患者さんにおいて実施されたものです。 しかし、登録された患者の中には、サンドスタチン皮下注射に部分的に反応した患者もいました。

サンドスタチンLARデポは、先端巨大症患者を対象とした3つの臨床試験で評価されました。

2つの臨床試験のうち、101名の患者が登録され、ほとんどの場合、1日3回100mgまたは200mgの用量のサンドスタチン注射剤でGH値が<

第3の試験は、サンドスタチン注射の治療後にGH値が< 10ng/mLになった患者151人（ほとんどは< 5ng/mLだった）を登録した12カ月間の試験でした。 サンドスタチンラーデポの開始用量は20mgで、4週間ごとに3回投与しました。 その後、GH抑制の程度に応じて、10mg、20mg、30mgを4週間ごとに投与しました。 表5は、サンドスタチンLARデポを27～28回投与した患者さんのホルモンコントロール（GH、IGF-1）の結果をまとめたもので、サンドスタチンLARデポを27～28回すべて投与した患者さんでは、成長ホルモンとIGF-1が少なくともサンドスタチン注と同じようにコントロールされました。

表5: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 27 to 28 Injections During1 Treatmentwith Sandostatin LAR Depot

Mean Hormone Level Sandostatin Injection S.C. Sandostatin LAR Depot
n % n %
GH < 5.0 ng/mL 69/88 78 73/88 83
< 2.5 ng/mL 44/88 50 41/88 47
< 1.0 ng/mL 6/88 7 10/88 11
IGF-1 normalized 36/88 41 45/88 51
GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized 36/88 41 45/88 51
< 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized 30/88 34 37/88 42
< 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized 5/88 6 10/88 11
1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trials.

For the 88 patients in Table 5,a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 47% receiving Sandostatin LARDepot. Over the course of the trials, 42% of patients maintained mean growthhormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels.

Table 6 summarizes the data onhormonal control (GH and IGF-1) for those patients in the third clinical trialwho received all 12 injections of Sandostatin LAR Depot.

Table 6: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 12 Injections During1 Treatment with Sandostatin LAR Depot

Mean Hormone Level Sandostatin Injection S.C. Sandostatin LAR Depot
n % n %
GH < 5.0 ng/mL 116/122 95 118/122 97
< 2.5 ng/mL 84/122 69 80/122 66
< 1.0 ng/mL 25/122 21 28/122 23
IGF-1 normalized 82/122 67 82/122 67
GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized 80/122 66 82/122 67
< 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized 65/122 53 70/122 57
< 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized 23/122 19 27/122 22
1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trial

For the 122 patients in Table6, who received all 12 injections in the third trial, a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 66% receiving Sandostatin LAR Depot. Over thecourse of the trial, 57% of patients maintained mean growth hormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels. これらの試験におけるホルモン反応の比較では、サンドスタチン皮下注の平均GHが5ng/mLに抑制された患者の割合は、先の2試験で78％だったのに対し、第3試験では95％と高いことが注目されます。

3つの試験すべてにおいて、GH、IGF-1、臨床症状は、Sandostatin LAR DepotでもSandostatin Injectionと同様にコントロールされました。

試験を完了した25名の患者のうち、Sandostatin Injectionに部分反応した（GH > 5.0％）．0ng/mLであったが、未治療時の値に対して> 50%減少）、1例（4%）はサンドスタチンLARデポに反応し、GHは< 2.0まで減少した。5ng/mL、8名（32％）が5.0ng/mLまで低下しました。

2つのオープンラベル臨床試験では、未治療（de novo）の先端巨大症患者143名を対象にサンドスタチンLARデポの48週間の投与が検討されました。

カルチノイド症候群

過去にサンドスタチン注射液の効果が認められた93名の患者を対象に、悪性カルチノイド症候群の6ヶ月臨床試験が実施されました。 67名の患者が28日ごとに10mg、20mg、30mgのサンドスタチンLARデポを二重盲検法で投与され、26名の患者は盲検化せずに以前のサンドスタチン注射剤（100～300mcg、1日3回）を継続投与されました。

オクトレオチドが定常レベルに達した後、どの月においても、サンドスタチンLARデポを投与された患者の約35％～40％が、カルチノイド症状の悪化を抑制するために、通常数日間サンドスタチン皮下注射を追加投与する必要がありました。 いずれの月においても、サンドスタチン皮下注に無作為に割り付けられた患者のうち、サンドスタチン皮下注の増量を必要とした患者の割合は、サンドスタチンLARデポに無作為に割り付けられた患者の割合とほぼ同じであった。

表7は、悪性カルチノイド患者における1日の平均便通回数と顔面紅潮回数を示したもので、サンドスタチンLARデポの投与を終了した患者の約50～70％が、血清中サンドスタチンLARデポ値が定常状態に達したもののカルチノイド症状の増悪を抑制するためにサンドスタチン皮下注の追加投与を必要としました。

表7:

表7：悪性カルチノイド症候群患者における1日の平均便数およびフラッシングエピソード

治療 便の日数（平均） フラッシングの日数 フラッシングの日数（平均）td Episodes (Average Number)
n Baseline Last Visit Baseline Last Visit
Sandostatin Injection S.C. 26 3.7 2.6 3.0 0.5
Sandostatin LAR Depot
10 mg 22 4.6 2.8 3.0 0.9
20 mg 20 4.0 2.1 5.9 0.6
30 mg 24 4.9 2.8 6.1 1.0

Overall, mean daily stoolfrequency was as well controlled on Sandostatin LAR Depot as on SandostatinInjection (approximately 2-2.

1日の平均潮紅回数は、Sandostatin LAR Depotの全用量およびSandostatin Injectionの全用量でほぼ同じでした（約0.5～1回/日）。

重症度が異なる患者のサブセットにおいて、24時間尿中5-HIAA（5-hydroxyindoleacetic acid）濃度の中央値は、Sandostatin LAR Depotに無作為に割り付けられた群で38%～50%低下しました。

この低下は、Octreotideで治療した患者について報告された範囲内（約10％～50％）である。

この6ヶ月間の試験に参加した悪性カルチノイド症候群の患者78人は、その後12ヶ月間の延長試験に参加し、4週間間隔で12回のサンドスタチンLARデポの注射を受けました。 延長試験に参加した患者さんでは、下痢や顔面紅潮は6ヶ月間の試験と同様に良好にコントロールされました。 悪性カルチノイドは進行性であるため、予想通り、病勢進行や原疾患の合併症による死亡が多数（8例：10％）発生しました。 また、22％の患者さんが、疾患の進行やカルチノイド症状の悪化により、サンドスタチンLARデポの投与を早期に中止しています。