The use of sodium DL-3-Hydroxybutyrate in severe acute neuro-metabolic compromise in patients with inherited ketone body synthetic disorders

4月 26, 2021admin

S DL-3-OHB は我々の施設の治療薬・倫理委員会によって使用許可が下りたものです。 TGAは米国のFDAと同様の規制機関であり、緊急投与や継続的な供給はすべてオーストラリア連邦政府医薬品管理局（TGA）の特別アクセススキームを通じて行われました。この研究は、シドニー小児病院ネットワークの倫理委員会によって承認されており、年齢に応じて患者さんまたは介護者からインフォームド・コンセントを得ています。

尿中の有機酸濃度は、前述のように尿サンプルを溶媒抽出しトリメチルシリル化した後、ガスクロマトグラフ質量分析（GC/MS）（QP-2010 Ultra、島津製作所、日本）を用いて定性的に分析された。低脂肪血漿のアシルカルニチンレベルは、超高速液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析計（UPLC-MS/MS）（Xevo TQ-S Acquity UPLC, Waters, USA）を用いて分析された. 白血球および線維芽細胞の CPT II 酵素分析は、非放射性基質を用いた Demaugre ら, 1991 の修正版に基づいて行った。

ケース I

ケース I は、非血縁の白人の両親を持つ女性の子供で、生後 2 日目に低血糖のエピソードを持つ正期産で生まれました。哺乳回数を増やしたが、3日目に低体温症となり、敗血症として10％ブドウ糖と抗生物質の静脈内投与で経験的に管理された。 4日目に母乳を再開したところ、無呼吸発作と発作を伴い嗜眠状態となった。血液ガスではpH7∙51（7∙35-7∙45）、pCO2 23mmHg（32-45）、血清アンモニア800μmol/L（10-80）であった。赤ちゃんは再び無呼吸となり、10％ブドウ糖を再開し、フェノバルビトンを負荷投与され、三次代謝部門に紹介された。血清アンモニアと血液ガスは、アンモニア低下療法を併用することなく24時間以内に正常値に戻った。初期尿中有機酸はケトン体の産生を認めず、著しい中鎖および長鎖ジカルボン酸尿を示し、長鎖MFAO障害と推定された。 5日目の初期栄養は90％ブドウ糖ポリマーと10％母乳で、S DL-3-OHBを300mg/kg/day（Special Products Ltd., UK – (Veriton Pharma)）を追加投与した。 6日目、赤ちゃんは、派閥短縮16％（28-45）の重症心機能障害、肝機能障害、発作を含む多臓器不全で悪化し、栄養補給の中止、抗痙攣薬の開始、侵襲的人工呼吸が行われた。しかし、S DL-3-OHBは600mg/kg/dayの用量で継続投与された。脳MRIでは、広範な白質変化が確認された（Fig.1a）。長鎖食物脂肪< 総エネルギー摂取量の5％を制限する炭水化物およびMCTベースの飼料（それぞれポリジュールおよびモノジェン、ニュートリシア株式会社、米国）が、表1aに従って7日目に注意深く導入された。心拍短縮は9日目に41%まで改善し、その後も順調に改善し、9日目に抜管、23日目に自立栄養で自宅退院となった。発達の早期段階は正常であり、現在9歳で、注意欠陥多動性障害と軽度学習障害の追加支援を受けながら、通常の主流校に通っている。 2歳時に行った脳MRIでは回復が見られた（Fig.1b）。その後、皮膚線維芽細胞の脂肪酸化フラックス検査でCACTDまたはCPT2Dと診断され、白血球のCPT2活性は正常であった（対照群に対してCPT2活性は93％）。その後の分子検査で、SLC25A20の意義不明のC326 + 1 delG変異とC50G > C variantを認めた。

Table 1 集中治療室の入院日の各症例のエネルギーデリバリーを、1a、CACTD、1b HMGCL2D および 1c CPT2D 症例の IV（静注）と推定食物エネルギーおよび合計として分離して示す。新生児と乳児の推定エネルギー必要量は100Kcal / Kg /日、思春期の症例1Bは約50Kcal / Kg /日

Case 2

Case 2は非血縁のスロバキア人の両親の第二子男性であった。母乳からミルクに切り替えた4ヶ月後に低血糖を呈し、出生、乳児期は何事もなく経過した。尿中3-ヒドロキシ-3-メチルグルタル酸の総上昇を含む典型的な生化学的所見に基づいてHMGCL2Dと診断された。低タンパク・低脂肪食で安定したが、1歳から16歳まで経過観察が行われた。この年齢で、彼は通常のメインストリーム教育に出席し、通常の成績を収めた。 48時間後に嘔吐が続き、嗜眠、見当識障害、言語不明瞭で入院となった。ベースライン評価では、頻脈、頻呼吸、中核体温34.7℃が確認された。グラスゴー・コマ・スケール（GCS）は15であった．初期生化学検査では、pH7.12、重炭酸塩6.8mmol/L（18・24・0）、乳酸16mmol/L（0～2・0）、塩基過剰20（-2・0～＋2・0）、アニオンギャップ29mmol/L（8～18）、血糖2mmol/L（3・5・5）であった．その後、アセト酢酸値が0.07 mmol/L（0.05-0.15）、β-ヒドロキシ酪酸値が0.01 mmol/L（0.03-3.0）と報告された。彼は、ブドウ糖と生理食塩水で蘇生し、抗生物質と抗ウイルス剤で治療し、5％のブドウ糖維持液で維持された。入院2日目に意識レベルが悪化し、GCS9となり、命令に従うことができなくなった。右側に3拍のクローヌスがあり、両側の足底伸筋の反応があった。瞳孔の反応が鈍いことが指摘された。脳CTでは，白質低密度が混在し，頭蓋内圧の有意な上昇と一致する小さな脳室が認められた．血清アンモニアは455μmol/L（< 50）と高値であった。神経機能が低下していたため、点滴は50ml/kg/dayに制限されていたが、10%ブドウ糖に変更された。 3日目に両側の固定瞳孔と7mm径の拡張瞳孔を認め、さらに神経学的な悪化が起こった。再度のCT Brainで脳浮腫の悪化を認めた（Fig.2a）．経頭蓋ボルトを30mmHgの開頭圧で手術した．入院4日目からS DL-3-OHBを600 mg/kg/day投与し、表1bに示すように高エネルギー経腸栄養剤の投与を試みた。その結果、アセト酢酸は0.11mmol/Lに、β-ヒドロキシ酪酸は0.08mmol/Lに上昇した。頭蓋内圧はその後3日間変動し続けたが、徐々に回復し始め、24日目には空気中で自己換気し、63日目には自立歩行で自宅退院となった。脳MRIの結果、大後頭孔への圧迫によるヘルニアと推定される広範な後方循環梗塞を起こし、完全な皮質盲が続いていることが判明した。来院時に広範な白質異常を認め、3年後の再スキャンでも残存していた（図2b、c）。

Case 3

ケース3はシリア出身の非血縁の両親の最初の子供です。新生児スクリーニングの結果、CACTDまたはCPT2Dと判定され、生後3週で診断されましたが、その時点では母乳のみで育っていました。皮膚線維芽細胞、白血球酵素、遺伝子検査が開始され、その結果、白血球活性が対照群に対して3％であることからCPT2Dと確認された。赤ちゃんは、総エネルギーの1/3をMCTから、2/3を母乳から摂取する栄養療法で退院させた。生後3か月に、48時間にわたって、赤ん坊はMCTによって基づく哺乳瓶の供給を拒絶し始めた。入院の朝、赤ちゃんは6時間の間に2回の嘔吐があり、救急部（ED）に出席するように勧告された。救急部では、嗜眠状態であったが、心拍数は140回/分（BPM）、体温は37度であり、覚醒していた。静脈血ガスでは、全血グルコースレベル1.5mmol/L、pH7.40、pCO2 27mmHg、塩基過剰-7.1が示された。彼女は2ml/kg 10%ブドウ糖を連続投与され、標準維持量の150% 10%ブドウ糖と普通食塩水で管理された。入院2時間後、突然弛緩し、痛みに反応しなくなり、芯温32・6度、心拍数100BPMとなった。瞳孔は反応性で、前庭は膨隆していなかったが、両側で> 15拍の持続性クローヌスがあった。静脈全血グルコースは6∙6mmol/Lと正常で、血清アンモニアは300μmol/L（10-80）と後に報告された)。ベッドサイドでのβ-ヒドロキシ酪酸測定は< 0・2mmol/Lで、遊離脂肪酸の同時測定は3・96mmol/L、実験室でのβ-ヒドロキシ酪酸は< 0・18 mmol/L（比率> 20で低骨症）であることが判明しました。救急部での心エコー検査では，軽度の中隔肥大が認められ，有意な心機能障害は認められなかった．彼女は肝腫大の臨床的証拠を有していた。体液の蘇生と抗生物質の静脈内投与を経験した後、赤ちゃんはS DL-3-OHBの150 mg/kg/回を4時間ごとに投与され、最初の投与は低体温現象から3時間未満に行われた（表1c）。 12時間後にS DL-3-OHBを3回投与すると、赤ちゃんは目を覚まし、吸引を始め、さらに24時間後に神経学的検査は正常となった。神経学的回復が早かったため、脳MRIは1ヶ月まで遅れ、前頭軸外スペースに多少の隆起を示したが、それ以外は正常であった（図3）。 1歳時の最終検査では、発育は正常範囲内で、引っ張り立ちができ、支えながら立つことができたが、末梢の過緊張がある。

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