Knobbels in de schildklier: When to biopsy

Dr. Vandermeer is assistent hoogleraar radiologie, en dr. Wong-You-Cheong is universitair hoofddocent diagnostische radiologie en directeur sonografie, afdeling diagnostische radiologie, University of Maryland Medical Center, Baltimore, MD.

Schildklierknobbels komen extreem vaak voor. In een vaak geciteerde postmortale reeks werden knobbels aangetroffen bij 50% van de studiepopulatie.1 Schildklierknobbels komen vaker voor naarmate de leeftijd toeneemt, maar het merendeel van deze knobbels is niet detecteerbaar bij lichamelijk onderzoek.2Palpabele knobbels komen voor bij 4% tot 7% van de bevolking; hoge-resolutie ultrasonografie (US) onthult echter knobbels zo klein als 2mm bij 35% tot 67% van de algemene bevolking.3-6Bovendien worden schildklierknobbels steeds vaker incidenteel gevonden bij transversale onderzoeken die worden uitgevoerd voor andere dan schildklierindicaties. Gelukkig is de grote meerderheid van deze knobbels goedaardig (adenomen en adenomatoïde knobbels van multinodulaire goiters); ongeveer 2% tot 12% blijkt na verdere behandeling kwaadaardig te zijn.4,7De diagnostische uitdaging bestaat erin de minderheid van patiënten met een maligne schildklier efficiënt en effectief te diagnosticeren, en tegelijk de medische, emotionele en financiële last te beperken voor de overgrote meerderheid van patiënten met goedaardige nodules.

Ultrasonografie van de schildklier heeft zich ontpopt als een belangrijk diagnostisch instrument in dit proces. Sonografische kenmerken van kwaadaardige en goedaardige schildklierknobbels zijn vastgesteld, maar deze hebben een variabele specificiteit en gevoeligheid. Knobbels met zeer verdachte kenmerken (die hieronder worden besproken) moeten vóór de operatie worden onderzocht door middel van een fijne-naaldaspiratie (FNA). Een duidelijk onderscheid tussen potentieel kwaadaardige knobbels die een FNA-biopsie vereisen en goedaardige knobbels die “met rust gelaten” moeten worden, is echter niet altijd haalbaar wegens de aanzienlijke overlapping in de Amerikaanse kenmerken van kwaadaardige en kwaadaardige nodulaire schildklieraandoeningen. Dit artikel geeft een overzicht van de epidemiologie van schildklierkanker, de rol van US bij de selectie van schildklierknobbels voor biopsie, en gebieden van voortdurende controverse waar specifieke onderzoeken dit complexe onderwerp in de toekomst verder kunnen verduidelijken.

De klinische context van schildklierkanker

Er zijn 4 hoofdtypes van schildklierkanker: papillair, folliculair, medullair, en anaplastisch. Papillair carcinoom vertegenwoordigt de meerderheid, 80%, en folliculair is het tweede meest voorkomende type, dat 10% tot 20% van de gevallen omvat. Medullair en anaplastisch subtypes zijn zeldzaam, waarbij medullair carcinoom verantwoordelijk is voor 3% tot 5% en anaplastisch voor 1% tot 2% van de schildklierkankers.8,9Patiënten met papillaire en folliculaire kankers hebben de neiging zich te presenteren met goed gedifferentieerde kankers die het vaak goed doen na behandeling, ondanks de aanwezigheid van metastasen naar cervicale lymfeklieren in 20% tot 50% van de gevallen.10 Ze groeien langzaam en hebben een goede prognose met een zeer lage mortaliteit en recidiefpercentages na 30 jaar. De 30-jarige overlevingskans voor papillaire kanker is ongeveer 95%.11 Autopsierapporten hebben een hoog percentage klinisch occulte schildklierkanker aangetoond met kleine, incidentele, papillaire tumoren die bij 13% van de Amerikaanse bevolking en 35% van de bevolking in sommige Europese landen worden aangetroffen.12,13

De klinische diagnose van schildklierkanker is daarentegen relatief zeldzaam en maakt slechts 1% van de nieuwe kankerdiagnoses per jaar uit.14De discrepantie tussen occulte schildklierkanker en klinisch gediagnosticeerde ziekte ondersteunt het reeds lang erkende bestaan van een subklinische vorm van schildklierkanker.15De incidentie van de klinische ziekte is de laatste 3 decennia snel gestegen van 3,6 per 100.000 in 1973 tot 8,7 per 100.000 in 2002.15 Interessant is dat deze stijging vooral te wijten is aan een dramatische toename van de diagnose van kleine papillaire kankers, en dat het sterftecijfer voor schildklierkanker gedurende dezelfde periode onaangetast is gebleven, namelijk stabiel op ongeveer 0,5 sterfgevallen per 100.000. Deze bevindingen suggereren dat de stijgende incidentie eerder een verbeterde detectie van subklinische ziekte weerspiegelt naarmate het gebruik van US bij de schildklier wijder verspreid raakte, dan een stijging in het werkelijk voorkomen van de ziekte.

Echografie bij de evaluatie van palpabele en incidenteel gevonden schildklierknobbels

Een schildklierknobbel is een discrete laesie binnen de schildklier die sonografisch te onderscheiden is van het resterende parenchym. Schildklierknobbels kunnen zich voordoen als een palpabele bevinding bij lichamelijk onderzoek; ze worden echter steeds vaker ontdekt als incidentele bevindingen bij niet-gerelateerde beeldvormingsonderzoeken, zoals computertomografie (CT) van de hals of borst, cervicale magnetische-resonantiebeeldvorming (MRI), of carotis- of bijschildklier-US (figuur 1).In de meeste gevallen ondergaan patiënten met incidenteel gevonden schildklierknobbels US als de volgende stap in hun evaluatie. Palpabele knobbeltjes worden traditioneel klinisch geëvalueerd door het bepalen van risicofactoren voor schildklierkanker, zoals bestraling van de hals en familieanamnese, gevolgd door schildklierfunctietesten. Als de knobbel niet hyperfunctioneert, wordt de cytologische diagnose gesteld door een door een endocrinoloog uitgevoerde FNA-biopsie, gewoonlijk zonder beeldvormende begeleiding. Aangezien echter is aangetoond dat US gevoeliger is dan lichamelijk onderzoek, worden patiënten met palpabele knobbels nu vaker ook eerst met US geëvalueerd.16,17Echografische evaluatie heeft als voordeel dat de aanwezige nodule kan worden gekarakteriseerd, de rest van de schildklier kan worden geëvalueerd voor andere niet-palpabele nodules (vaak multipele) (figuur 2) en kan worden gebruikt om percutane biopsieën te begeleiden (figuur 3).18 Als gevolg van het toenemende gebruik van diagnostische beeldvorming – in het bijzonder US – bevinden we ons midden in een epidemie van schildkliernodules.

De sonografische detectie van schildklierknobbels, en dus ook van schildklierkanker, bij een kleinere grootte en een vermoedelijk vroeger stadium doet de vraag rijzen naar de klinische relevantie van kleine schildklierkankers en de eventuele vermindering van de morbiditeit en mortaliteit voor de patiënt. Er zijn geen studies die een klinisch of therapeutisch voordeel hebben aangetoond van het vinden van schildklierkanker op kleinere schaal. Helpen wij werkelijk patiënten wanneer wij kleine schildklierkankers diagnosticeren die in vele gevallen klinisch occult hadden kunnen blijven?Het antwoord op deze vraag is moeilijk te bepalen vanwege de ethische overwegingen en de onuitvoerbaarheid van het uitvoeren van een studie met niet-operatief beheer van knobbels met positieve cytologie.

Omgekeerd is het onuitvoerbaar om bij bijna de helft van de patiënten met een palpabele knobbel een biopsie te doen van elke incidenteel gevonden schildklierknobbel en van alle extra nietpalpabele knobbels die door US worden gevonden.18Naast de economische kosten van US schildklieronderzoek en FNA biopsies van deze honderden miljoenen knobbeltjes, zou de diagnose van schildklierkanker dramatisch toenemen, met bijkomende economische kosten en morbiditeit geassocieerd met chirurgie, de complicaties, en elke mogelijke adjuvante therapie. Deze kwesties benadrukken de nood aan een praktische, kosteneffectieve en veilige benadering voor het beheer van schildklierknobbels. Momenteel is US de meest effectieve beeldvormingsmodaliteit die wordt gebruikt voor de evaluatie van nodulen voorafgaand aan FNA of chirurgie.

Welke nodulen moeten worden gebiopteerd?

De totale incidentie van maligniteit bij patiënten met schildkliernodulen die zijn geselecteerd voor FNA ligt tussen 9% en 13%, ongeacht het aantal aanwezige nodulen en ongeacht of de nodulus apalpabel of een niet-palpabele incidentele bevinding is.19 Ultrasone evaluatie speelt een belangrijke rol bij de selectie van de nodulen die moeten worden gebiopteerd. Vele studies hebben getracht US-kenmerken te definiëren die benigne van maligne noduli kunnen onderscheiden. Dit is echter een moeilijk te bereiken doel gebleken. Hoewel er duidelijke US-kenmerken zijn waarvan is aangetoond dat ze geassocieerd zijn met schildkliermaligniteit, worden verschillende van deze kenmerken variabel gezien, en vertonen andere een grote mate van overlap met de US-kenmerken van goedaardige nodules. Om te bepalen welke nodules voor biopsie in aanmerking komen, moet men deze US-kenmerken, de klassieke patronen die bij specifieke aandoeningen worden gezien en de algemene aanbevelingen van de Society of Radiologists in Ultrasound met betrekking tot de vraag wanneer een biopsie moet worden uitgevoerd, begrijpen. Bovendien mag het belang van de klinische context niet worden onderschat.

Sonografische kenmerken

Wanneer aanwezig, zijn fijne, niet-schaduwende echogene foci die microcalcificaties voorstellen, zeer indicatief voor papillaire schildklierkanker, met een specificiteit van 95% (Figuren 4 en 5).20,21Deze bevinding heeft echter een lage sensitiviteit (29% tot 59%), aangezien microcalcificaties vaak niet aanwezig zijn in kwaadaardige noduli.21-24Bovendien kan schildklierkanker een verscheidenheid van andere types van verkalking vertonen, waaronder onregelmatige grove verkalking (Figuur 6) en, in zeldzame gevallen, perifere ‘eierschaal’-verkalking (Figuur 7) – verkalkingstypes die vaker worden gezien in benigne nodules (Figuur 8).20,24

Microverkalking moet worden onderscheiden van de geïnsisserde colloïd die ook kan verschijnen als kleine echogene foci. In tegenstelling tot microcalcificatie is de aanwezigheid van colloïd een betrouwbare indicator van goedaardigheid.25 Hoogfrequent US zal bij colloïd een comet-tail of ring-down artefact (figuren 9 en 10) laten zien, wat niet wordt gezien bij microcalcificatie.

Verschillende andere US-kenmerken zijn geëvalueerd op hun vermogen om maligniteit te voorspellen. Een hypoechoïde of anechoïde rand die een knobbel omringt, bekend als het haloteken (figuur 11), suggereert dat het om een goedaardig knobbel gaat; dit teken kan echter afwezig zijn in >50% van de goedaardige knobbels en aanwezig zijn in maximaal 20% van de kwaadaardige knobbels.20Markante hypoechogeniciteit, een onregelmatige marge, een vorm die kleiner is dan breed, een vaste samenstelling, de afwezigheid van een halo, en intranodulaire vasculariteit (Figuren 1, 6, en 12) zijn geïdentificeerd als kenmerken die wijzen op maligniteit.21,22,26-29Omdat de gevoeligheid en specificiteit variëren, hebben deze criteria een beperkt diagnostisch nut en van geen enkel kenmerk is aangetoond dat het zowel een hoge gevoeligheid als een hoge voorspellende waarde heeft voor schildklierkanker.19 Zuiver cysteuze laesies (figuur 9) zonder vaste componenten of interne stroming worden over het algemeen als goedaardig beschouwd, hoewel ze niet zonder een maligniteitsrisico zijn. Er is een kankerrisico van 14%, vooral als de cyste na aspiratie recidiveert.30 Het is belangrijk op te merken dat niet is aangetoond dat de grootte en de multipliciteit van de knobbels de waarschijnlijkheid van maligniteit beïnvloeden.21,22,29,31Hoewel de kans op kanker per knobbel afneemt, is deze afname evenredig met het aantal aanwezige knobbels, zodat het totale risico op maligniteit per patiënt onveranderd blijft bij patiënten met meerdere knobbels.29,31

Klassieke patronen

Een besef van een aantal klassieke patronen van specifieke goedaardige en kwaadaardige entiteiten zou moeten helpen bij het nemen van managementbeslissingen. Op basis van hun uitgebreide ervaring in de Mayo-kliniek hebben Reading et al32 een patroongeoriënteerde praktische benadering voorgesteld voor de USevaluatie van nodulaire schildklieraandoeningen, met een beschrijving van 8 typische verschijningsvormen van vaak voorkomende benigne en maligne nodules.Met deze aanpak kan >50% van de schildklierknobbels in de categorieën observatie of FNA worden ingedeeld en is niet afhankelijk van de vraag of de knobbel palpabel of enkelvoudig is.

Vier klassieke patronen zijn beschreven voor knobbels waarvoor een biopsie nodig is. Het meest specifieke patroon is een hypoechoïsche nodule met microcalcificaties, die een positief voorspellende waarde van 70% heeft voor papillair carcinoom (figuren 4, 5 en 7).22,33,34 Ten tweede wijzen grove verkalkingen in een hypoechoïde knobbel (figuren 6 en 13) ook op de noodzaak van cytologische evaluatie, aangezien de knobbels zowel papillair als medullair carcinoom kunnen vertegenwoordigen. Hoewel grove verkalkingen zowel in goedaardige als maligne knobbels kunnen worden aangetroffen, is een centrale locatie (figuren 6 en 13) meer verdacht en rechtvaardigt een FNA. Ten derde, goed gemargineerde, eivormige, solide knobbels met een dunne hypoechoische halo (Figuren 14 tot 16) zijn waarschijnlijk folliculaire laesies en rechtvaardigen een FNA. Deze kunnen een centrale vasculariteit hebben. Pathologisch bestaan deze folliculaire laesies uit folliculaire adenomen, carcinomen, en cellulaireadenomatoïde knobbels. Aangezien deze niet betrouwbaar kunnen worden onderscheiden door cytologische evaluatie, is chirurgische excisie nodig om het onderscheid tussen deze entiteiten te maken. Het vierde klassieke patroon is dat van een vaste massa met brekingsschaduw aan de randen, waarvan wordt aangenomen dat het ontstaat als gevolg van fibrose. Internalmicrocalcificaties kunnen aanwezig zijn.

Even nuttig zijn de 4 klassieke patronen van noduli waarvoor geen biopsie nodig is. Kleine (<1 cm) cysteuze knobbeltjes zijn met benignecolloïd gevulde cysten en zijn meestal multipel (figuur 2). Internalechogene foci met komeetstaartartefacten vertegenwoordigen colloïdkristallen. Het is belangrijk om het ring-down artefact te visualiseren met hoge-resolutie transducers. Een “honingraat” uiterlijk van een knobbel die bestaat uit interne cysteuze ruimten met dunne echogene wanden wijst op een hyperplastische goedaardige knobbel (figuren 10 en 17). Foci van colloïd met ring-down artefacten ondersteunen deze diagnose. Ten derde is een grote, overwegend cysteuze knobbel waarschijnlijk goedaardig (figuur 9). Men moet echter veel aandacht besteden aan de vaste componenten om te zoeken naar microcalcificatie, papillaire excrescenties en een verkalkte knobbel binnen een cyste (Figuren 18 en 19). Gemengde vaste en cysteuze knobbels zijn de meest voorkomende bevinding in US van de schildklier en zijn vaak hyperplastische goedaardige knobbels met degeneratie en inwendig debris evenals fibrose (Figuren 10, 17 en 20).Recente rapporten geven aan dat 40% tot 53% van alle goedaardige knobbels cysteuze componenten bevatten.26,35 De relatieve hoeveelheid vaste versus cysteuze componenten wordt vaak vermeld in de literatuur, maar dit kan subjectief zijn. In het algemeen geldt dat hoe vaster een nodule is, hoe waarschijnlijker het is dat het neoplastisch is en dat er een monster moet worden genomen. Als een gemengde vaste en cysteuze nodule voor biopsie wordt geselecteerd, moet de aspiratie worden gericht op de vaste componenten of de gebieden met microcalcificatie. Ten slotte is een patroon van diffuse, meervoudige kleine hypoechoïsche knobbeltjes met interingechogene banden (figuur 21) indicatief voor Hashimoto’s schildklierontsteking en is biopsie niet nodig tenzij er ook een focale vaste massa is.

Society of Radiologists in Ultrasound Consensus Statement

De Society of Radiologists in Ultrasound (SRU) riep in 2005 een consensusconferentie bijeen om dit complexe onderwerp te doorgronden en algemene aanbevelingen te formuleren over hoe om te gaan met door US gedetecteerde schildklierknobbeltjes. Een panel bestaande uit radiologen, endocrinologen, chirurgen en cytopathologen bestudeerde de heersende literatuur om de kenmerken te bepalen die een bepaalde nodule een verhoogd risico op maligniteit geven ten opzichte van een andere. Hoewel de grootte van de knobbel niet correleert met het risico op maligniteit, werd een grenswaarde voor de grootte gebruikt bij het opstellen van consensusaanbevelingen in een poging om de onzekerheid over de vraag of de diagnose van kleine kankers een mortaliteits- of morbiditeitsvoordeel oplevert in evenwicht te brengen en om de kans op een overmatig aantal biopsies te beperken.36Op basis van deze overwegingen zijn de aanbevelingen van toepassing op noduli>1 cm groot en zijn samengevat in tabel 1.19De aanbevelingen zijn bedoeld om de arts algemene richtlijnen en enige flexibiliteit te bieden in het selectieproces, en zijn niet bedoeld als absolute, inflexibele criteria.

Beoordeling van lymfeklieren

Evaluatie van cervicale lymfadenopathie is een integraal onderdeel van de US-evaluatie van schildklierkanker. Het vinden van verdachte lymfeklieren kan andere US-kenmerken overrulen en kan leiden tot de biopsie van schildkliernodules. Sommige patiënten kunnen zich presenteren met vergrote lymfeklieren als gevolg van verborgen schildklierkanker. Kleine cervicale lymfeklieren zijn niet ongewoon, en de diagnostische uitdaging is om reactieve van maligne lymfeklieren te onderscheiden. De meeste metastatische knopen worden gevonden in de interne jugulaire keten. Net als bij de beeldvormende evaluatie van andere maligniteiten is de grootte van belang.37 Onderzoekers die een cutoff van 7 mm voor de korte-as diameter op niveau 2 en 6 mm op andere niveaus gebruikten, meldden 93% sensitiviteit, 83% specificiteit en 88,5% nauwkeurigheid bij de US bepaling van metastase van papillair schildkliercarcinoom.38Naast de grootte is een ronde knoop verdachter dan eenelliptische knoop (figuren 22 en 23).

Microcalcificaties zijn zeer suggestief voor metastatisch papillair carcinoom (figuren 24 en 25) en kunnen in ongeveer 50% van de metastatische knopen worden aangetroffen.38Verhoogde echogeniciteit van de knoop ten opzichte van de aangrenzende spier (afbeelding 26) en interne cystische verandering (afbeelding 27) zijn eveneens suggestief en worden respectievelijk in 86% en 20% van de metastatische knopen aangetroffen.39,40Microcalcificatie en cystische verandering worden niet gezien in reactieve lymfeknopen en zijn daarom meer specifieke kenmerken. Andere nuttige tekenen zijn onregelmatigheid van de nodale marge en verlies van echogeen fattyhilum.41

Klinische overwegingen

Het is belangrijk om de klinische context in overweging te nemen in het besluitvormingsproces bij het selecteren van de te biopteren nodules.Specifieke factoren, waaronder de voorgeschiedenis van de patiënt en bevindingen bij lichamelijk onderzoek, kunnen een patiënt een verhoogd risico op schildklierkanker geven en daardoor de drempel voor biopsie verlagen. Schildkliernodules bij patiënten jonger dan 20 jaar en ouder dan 70 jaar vertonen een hogere incidentie van schildklierkanker, terwijl het percentage maligne nodules bij mannen dubbel zo hoog is als bij vrouwen.42 Patiënten met een voorgeschiedenis van bestraling van de hals, of een familiale of persoonlijke voorgeschiedenis van schildklierkanker, lopen ook een verhoogd risico op maligne nodulaire schildklierziekte.43Medullaire schildklierkanker wordt geassocieerd met multipele endocrineneoplasie, type II. Bij lichamelijk onderzoek zijn de volgende bevindingen verdacht voor een kwaadaardige aandoening: een vaste, harde of gefixeerde nodule, snelle groei, een nodule bij dysfagie of heesheid, en lymfadenopathie.44De beslissing om al dan niet een biopsie te nemen van een bepaalde schildklierknobbel moet gebaseerd zijn op de kenmerken van de knobbel in het licht van de individuele klinische omstandigheden van de patiënt.

Terreinen voor verder onderzoek

De auteurs hebben getracht de Amerikaanse criteria voor de evaluatie van schildklierknobbels te definiëren en ook de complexiteit van het klinische dilemma van hoe schildklierknobbels te behandelen, over te brengen. Dit onderwerp zit nog vol met vragen voor toekomstig onderzoek. Wat is de ware klinische betekenis van kleine papillaire carcinomen in termen van verbeterde mortaliteit of morbiditeit geassocieerd met vroege detectie? Hoe moeten duidelijk goedaardige FNA-resultaten worden opgevolgd? Wat is eensubstantiëleintervalgroei, vooral in een nodule die bij een eerdere biopsie goedaardig is gebleken? Bij een patiënt met multipele knobbels, van welke en hoeveel knobbels moet een biopsie worden genomen? Antwoorden op deze vragen en de resultaten van verder onderzoek op dit gebied hebben een groot potentieel om het proces van de selectie van te biopseren schildklierknobbels verder te verduidelijken. Idealiter kunnen toekomstige richtlijnen, en misschien nieuwe diagnostische tests, ons helpen de diagnose te stellen bij de minderheid van patiënten met een maligne schildklier binnen de meerderheid van de goedaardige massa’s.

Back To Top