Multicenter beoordeling van het linezolid-spectrum en de linezolid-activiteit met behulp van de schijfdiffusie- en Etest-methoden: verslag van de Zyvox® Antimicrobial Potency Study in Latin America (LA-ZAPS)
Multicenter beoordeling van het linezolid-spectrum en de linezolid-activiteit met behulp van de schijfdiffusie- en Etest-methoden: verslag van de Zyvox® Antimicrobial Potency Study in Latin America (LA-ZAPS)
LA-ZAPS Study Group; Charles H. Ballow; Douglas J. Biedenbach; Flavia Rossi en Ronald N. Jones
The Buffalo Clinical Research Center, Buffalo, NY, USA
The Jones Group/JMI
Laboratories, North Liberty, IA, USA
Institute de Infectologia E. Ribas, Sao Paulo, Brazilië
en de Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts, MA, USA
Adres voor correspondentie
ABSTRACT
Linezolid was het eerste klinisch toegepaste lid van de nieuwe antimicrobiële klasse die de “oxazolidinonen” wordt genoemd. Deze middelen hebben een krachtig werkingsspectrum, gericht tegen Gram-positieve organismen, waaronder stammen met gedocumenteerde resistentie tegen andere antimicrobiële klassen. Wij hebben een multicenter surveillance (Zyvox Antimicrobial Potency Study; ZAPS) proef uitgevoerd met in aanmerking komende Gram-positieve isolaten uit 24 medische centra in acht landen in Latijns-Amerika. De activiteit en het spectrum van linezolid werden vergeleken met talrijke middelen, waaronder glycopeptiden, quinupristine/dalfopristine, b-lactamines en fluorochinolonen bij het testen van 2.640 stammen met de gestandaardiseerde schijfdiffusiemethode of Etest (AB BIODISK, Solna, Zweden). Het spectrum van linezolid was volledig tegen stafylokokken (mediane zonediameter, 29 – 32 mm), evenals het spectrum van vancomycine en quinupristine/dalfopristine. Bij de enterokokken werd geen resistentie tegen linezolid vastgesteld, en het gevoeligheidspercentage bedroeg 93,1 – 96,4%. Alleen de vancomycine-gevoelige Enterococcus faecium-stammen bleven gevoelig (92,8%) voor quinupristine/dalfopristine. Duidelijke verschillen in de glycopeptide resistentiepatronen (van A versus van B) werden waargenomen voor de 22 isolaten van VRE, zodat lokale gevoeligheidstests nodig zijn om de therapie te sturen. Streptococcus pneumoniae en andere species waren zeer vatbaar (100,0%) voor linezolid, MIC90 bij 0,75 mg/ml. Penicilline ongevoelig was 27,7% en erythromycine resistentie was 17,4%. Andere streptokokken waren ook volledig vatbaar voor linezolid (MIC90, 1 mg/ml). Deze resultaten geven de eerste maatstaf voor de werkzaamheid en het spectrum van linezolid in Latijns-Amerikaanse medische centra. Bij toekomstige vergelijkingen moet worden erkend dat de oxazolidinonen in wezen een volledig spectrum bestrijken van de in 2000-2001 gecontroleerde stafylokokken-, enterokokken- en streptokokkenisolaten. Dit positioneert linezolid als de breedste spectrum empirische keuze tegen multiresistente Gram-positieve cocci, een spectrum van activiteit groter dan de beschikbare glycopeptiden en de streptogramine combinatie.
Key Words: Linezolid, oxazolidinonen, antimicrobiële surveillance, resistente Gram-positieve coccen, ZAPS.
De wereldwijde opkomst van resistenties onder Gram-positieve species-isolaten heeft de snelle ontdekking en ontwikkeling van alternatieve middelen voor de penicillines, macroliden en glycopeptiden noodzakelijk gemaakt. Voorbeelden van nieuwere klassen zijn de streptograminen , everninomicinen en de fluoroquinolonen met uitgebreide Gram-positieve spectra, zoals trovafloxacine. Elk van deze genoemde klassen heeft echter geen breder spectrum dan dat van glycopeptiden zoals vancomycine, en er is melding gemaakt van het ontstaan van resistentie tijdens het gebruik van chemotherapie. In feite remt quinupristine/dalfopristine alleen Enterococcus faecium onder de enterokokken, waardoor sommige endemische of epidemische problemen van vancomycine-resistente E. faecalis in Latijns-Amerika met beperkte therapeutische opties blijven bestaan. Naarmate de nieuwe middelen in Brazilië en andere Latijns-Amerikaanse landen in de praktijk worden geïntroduceerd, wordt informatie over de basisgevoeligheid essentieel om te controleren op latere opkomende resistentie tegen deze nieuwe klassen.
Linezolid is het eerste op grote schaal gebruikte middel in de oxazolidinon-klasse geworden voor problematische vancomycine-resistente enterokokken (VRE), methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) of -coagulase-negatieve stafylokokken (MR-CoNS), en geneesmiddelresistente Streptococcus pneumoniae (DRSP) . Eerdere middelen in deze klasse, zoals DuP105 en DuP721, waren veelbelovend, maar toxicologische problemen verhinderden geavanceerde ontwikkelingsproeven bij mensen. Wetenschappers bij Pharmacia & Upjohn beschreven modificaties van de basisstructuur van oxazolidinonen, waardoor de veilige middelen linezolid (PNU- of U-100766) en eperezolid (PNU- of U-100692) ontstonden, waarbij linezolid werd gevorderd tot klinische ontwikkeling. In Europa en Noord-Amerika hebben de resultaten van toezichtsstudies vóór en na het in de handel brengen aangetoond dat linezolid in wezen alle geteste inheemse isolaten van stafylokokken, enterokokken, streptokokken en vele andere Gram-positieve geslachten volledig remt. Ook uitstekende post-antibiotische effecten en een goed gedefinieerd werkingsmechanisme zijn gerapporteerd. Eén serie van deze multicenter surveillance onderzoeken, de Zyvox Antimicrobial Potency Study (ZAPS), had een component die de linezolid vergelijkende activiteit en spectrum controleerde in 29 gerekruteerde Latijns-Amerikaanse medische centra gevonden in negen naties . De resultaten van deze gecontroleerde studie waarbij gestandaardiseerde methoden van referentiekwaliteit werden gebruikt, vormen de grootste, geografisch gediversifieerde studie in de regio voor dit nieuwe oxazolidinon.
Materialen en Methoden
Deelnemers. In totaal 29 Latijns-Amerikaanse onderzoekers uit negen landen hebben resultaten van isolaten aan deze studie bijgedragen, waaronder medische centra in Argentinië, Brazilië, Chili, Colombia, Costa Rica, Guatemala, Mexico, Peru, en Venezuela. Elke locatie werd verzocht 150 lokale isolaten te testen, verdeeld over gedefinieerde aantallen stafylokokken, enterokokken en streptokokken. De opzet van het protocol leverde een groot aantal soorten op voor elke genusgroep en de vergelijkingen van resistente fenotypes resulteerden in een aanzienlijk aantal evalueerbare stammen. In totaal 330 isolaten die voldeden aan de vastgestelde criteria voor screeningresistentie werden door de regionale coördinator (Sao Paulo, Brazilië) opgevraagd op basis van de waarden van de zonediameter van linezolid (£ 20 mm), vancomycine (£ 14 mm), quinupristine/dalfopristine (£ 18 mm) en teicoplanine (£ 10 mm). Streptokokken MIC verwijzingscriteria werden aangeduid als aanhangers voor linezolid (> 4 mg/ml), trovafloxacine (> 1 mg/ml) en quinupristine/dalfopristine (> 1 mg/ml). Van de isolaten die aan deze criteria voldeden, ontving de regionale coördinator slechts 202 levensvatbare stammen, waarvan er 67 werden bevestigd. Alleen isolaten met glycopeptide- of streptogramineresistentie werden bevestigd, en deze werden vervolgens doorgestuurd naar de internationale microbiologiecoördinator (Iowa, VS) voor verdere karakterisering.
Bacteriële isolatenverzameling. De spectrumactiviteit voor linezolid en vergelijkende Gram-positieve en breed-spectrum antimicrobiële middelen werd geëvalueerd tegen in totaal 2.640 in aanmerking komende bacteriële isolaten. Deze stammen waren klinisch significante isolaten van een grote verscheidenheid aan patiëntinfecties en slechts één stam per patiënt mocht worden opgenomen tijdens de studieperiode (1999-2000) volgens de richtlijnen van het protocol. Drie genusgroepen (in totaal 150 stammen per locatie) moesten worden getest, waaronder S. aureus (50 stammen), CoNS (35 stammen), enterokokken (40 stammen) en streptokokken (25 stammen). De verzamelde gegevens werden doorgestuurd naar de regionale coördinator en de internationale waarnemers in de Verenigde Staten (Iowa en New York, VS), die alle datasets invoerden en verwerkten. Identificatie tot op soortniveau met behulp van Vitek (bioMerieux, St. Louis, MO, USA) en/of biochemische tests werd uitgevoerd indien een ongewoon gevoeligheidspatroon van belang was.
Onder de geteste organismen werden in totaal 1.582 isolaten van Staphylococcus spp. in de studie opgenomen, waarvan 586 en 262 stammen oxacilline-gevoelig waren onder S. aureus en CoNS, respectievelijk. Oxacillineresistente soorten waren ook vertegenwoordigd en omvatten 378 stammen van S. aureus en 356 stammen van CoNS. Een grote verzameling Enterococcus spp. (599 stammen) werd gedomineerd door E. faecalis (496 stammen), gevolgd door E. faecium en niet-gespecificeerde enterococcen, waarbij slechts 22 vancomycine-resistente stammen werden bevestigd. De overige 437 isolaten waren streptokokken, waaronder S. pneumoniae (339 stammen), viridans-groep en b-haemolytische streptokokken. De niet-pneumokokkenstammen werden voor de analyses samengevoegd, aangezien de gevoeligheid tussen deze twee groepen niet significant verschilde voor de geteste verbindingen. Kwaliteitsborging met gebruikmaking van geschikte ATCC-schijfdiffusie- en MIC-kwaliteitscontrole (QC)-stammen omvatte S. aureus ATCC 25923 en 29213 en E. faecalis ATCC 29212. Het testen van deze QC-stammen leverde in totaal 212 resultaten op voor elk getest antimicrobieel middel, afhankelijk van de methode (Etest of schijfdiffusie). Gegevens van de sites (vijf) met talrijke afwijkende QC-resultaten werden uit het onderzoek geëlimineerd of indien slechts de resultaten van één geneesmiddel consistent problematisch werden bevonden, werden alle gegevens voor dat middel niet in de eindanalyse opgenomen. Voor de uiteindelijke analyses werden de gegevens van de gevoeligheidstests van 24 deelnemers in acht landen gebruikt.
Vertrouwbaarheidstestmethoden. Alle deelnemers gebruikten de gestandaardiseerde schijfdiffusiemethode voor niet-fastidieuze Gram-positieve pathogenen of de Etest (MIC) methodologie (AB BIODISK, Solna, Zweden) bij het testen van streptokokkensoorten. Dertien antimicrobiële middelen werden geëvalueerd tegen de niet-streptokokkenisolaten met behulp van de schijfdiffusiemethode op Mueller-Hinton agar-kunststoffen en omvatten verbindingen met een Gram-positief spectrum, alsook middelen met een breder spectrum. Deze geteste geneesmiddelen omvatten: linezolid, MLSB-verbindingen, b-lactamines, glycopeptiden, trovafloxacine, chlooramfenicol, doxycycline en gentamicine (op hoog niveau; alleen Enterococcus spp.). In totaal werden zes verbindingen (linezolid, quinupristine/dalfopristine, penicilline, erytromycine, ceftriaxon en trovafloxacine) getest tegen de streptokokkenisolaten op Mueller-Hinton agar aangevuld met 5% schapenbloed. Alle methoden en interpretatiecriteria stemden overeen met de aanbevelingen van NCCLS en/of de fabrikant. De schijfdiffusie-interpretatiecriteria voor linezolid waren: voor Staphylococcus spp., S. pneumoniae, en Streptococcus andere dan S. pneumoniae, vatbaar bij ³ 21 mm; en voor Enterococcus spp., vatbaar bij ³ 23 mm en resistent bij £ 20 mm. Bij gebruik van MIC methoden (Etest) voor linezolid gevoeligheid werd bepaald op £ 2 mg/ml voor de streptokokken .
Resultaten
Linezolid activiteit tegen stafylokokken. Tabel 1 toont de vergelijkende activiteit en het spectrum van linezolid getest door de gestandaardiseerde schijfdiffusiemethode tegen 1.582 stafylokokken. Linezolid, quinupristine/dalfopristine en vancomycine vertoonden volledige activiteit (100% gevoeligheid) tegen alle geteste stafylokokken. Teicoplanine was in vitro bijna even effectief, maar zeldzame (0,7 – 6,7%) stammen vertoonden zones in het niet-vatbare bereik. De mediane zonediameters voor de vier meest effectieve middelen varieerden slechts in geringe mate, het duidelijkst was de verminderde werkzaamheid van quinupristine/dalfopristine tegen S. aureus-stammen (25 of 26 mm) in vergelijking met de CoNS-isolaten (29-30 mm). Deze variatie was ongeveer gelijk aan een vermindering van de potentie voor S. aureus-isolaten met één log2-verdunningsstap.
De activiteit van de andere zeven vergelijkingsmiddelen was lager bij oxacillineresistente stammen. Zo werd de gevoeligheid van oxacillineresistente S. aureus (ORSA) verminderd met 99,5% voor cefazoline, 94,2% voor ceftriaxon, 78,6% voor clindamycine, 69,1% voor erytromycine, 43,2% voor chlooramfenicol, 19,5% voor doxycycline en 10,4% voor trovafloxacine. De nieuwere fluoroquinolon, trovafloxacine, bleef actief tegen 89,1% van de ORSA en 87,7% van de OR-CoNS.
Linezolid-activiteit tegen vancomycine-gevoelige enterokokken. De activiteit van linezolid door de schijfdiffusietest tegen 599 stammen vancomycine-gevoelige E. faecalis en E. faecium plus 27 andere enterokokkensoorten is samengevat in Tabel 2. Alleen linezolid, vancomycine en teicoplanine vertoonden hoge in vitro spectra tegen deze stammen (93,1 tot 100,0% gevoeligheid met geen resistente isolaten). Quinupristine/dalfopristine was werkzaam tegen 92,8% van de vancomycine-gevoelige E. faecium, maar slechts 13,4% van E. faecalis en 57,1% van de andere enterokokken. Ampicilline bleef een behandelingsoptie tegen E. faecalis (96,5% vatbaar) en de andere Enterococcus spp. (92,9%), maar niet voor E. faecium (42,2%). Cefalosporines, macroliden en clindamycine waren in het algemeen niet werkzaam in vitro. De breedste spectrums onder de andere geteste middelen werden gevonden voor chlooramfenicol (64,0% vatbaar) en trovafloxacine (73,4%) tegen E. faecalis, en dezelfde twee middelen plus doxycycline tegen E. faecium (59,0 – 78,3%).
Linezolid-activiteit tegen vancomycineresistente enterokokken. Vancomycineresistentie onder de enterokokken (VRE) die in dit multicenteronderzoek werden geïsoleerd, was relatief zeldzaam en er werden slechts 22 stammen (3,5%) gedetecteerd. Deze stammen waren als volgt over de soorten verdeeld (tabel 3): E. faecalis (zeven stammen), E. faecium (14 stammen) en Enterococcus spp., NOS (één stam). Slechts twee landen (Argentinië en Brazilië) leverden VRE-stammen. In Argentinië werden 14 VRE-isolaten geïdentificeerd, waarvan één stam een van C-fenotype had en 13 E. faecium-stammen het van A-fenotype hadden. Brazilië daarentegen had slechts één VRE E. faecium (van A) en de zeven overige isolaten waren van A-fenotypes die bij E. faecalis worden aangetroffen.
Tabel 3 toont de verdeling van de gerapporteerde zonediameter rond vijf geselecteerde antimicrobiële schijven (linezolid, quinupristine/dalfopristine, ampicilline, chlooramfenicol, doxycycline) bij het testen van de 22 VRE in Latijns-Amerika. Alle linezolid-zonediameters bevonden zich in het vatbaarheidsbereik (³ 24 mm), in tegenstelling tot de alternatieve agentia die in tabel 3 worden weergegeven. De gevoeligheidspercentages voor de andere middelen varieerden van 40,9% (ampicilline) tot 63,6% (chlooramfenicol en doxycycline). Quinupristine/dalfopristine was werkzaam tegen 84,6% van de VRE E. faecium-isolaten uit Argentinië; de Braziliaanse stam had een intermediair gevoeligheidspatroon. Geen van de Braziliaanse VRE (E. faecalis) was vatbaar voor de nieuwere streptograminecombinatie.
Linezolid-activiteit tegen S. pneumoniae. De pneumokokkenstammen in deze in vitro proef werden getest met Etest (AB BIODISK) en nauwkeurige MIC resultaten werden gegenereerd over een 15 log2 verdunningsschaal (Tabel 4). Linezolid, quinupristine/dalfopristine en trovafloxacine waren werkzaam tegen alle 339 geteste pneumokokken bij MIC-waarden op of onder de NCCLS-breekpunten. De activiteit van elk van deze krachtige geneesmiddelen werd niet ongunstig beïnvloed door resistentie tegen penicilline (Tabel 4) of macroliden (gegevens niet aangetoond). De MIC50 (0,5 mg/ml) en MIC90 (0,75 mg/ml) voor linezolid varieerden niet voor S. pneumoniae stammen die vatbaar, intermediair of resistent waren tegen penicilline (Tabel 4). In tegenstelling daarmee verminderde de werkzaamheid en/of het spectrum van erytromycine en ceftriaxon naarmate de resistentie tegen penicilline toenam. Hoewel ceftriaxon minstens 60 keer minder actief was tegen penicillineresistente S. pneumoniae-stammen, werd deze “derde generatie” cefalosporine effectief bevonden tegen 90,0% van de stammen (MIC, £ 1 mg/ml) . Voor de macroliden namen de resistentiepercentages toe van 9,8 tot 35,0% onder penicillineresistente pneumokokken.
Linezolid-activiteit tegen andere streptokokken. De MIC-resultaten voor de overige b-haemolytische en viridansgroep streptokokken (98 stammen) werden gecombineerd en gepresenteerd als een cumulatief percentage geïnhibeerde grafiek (tabel 5). Alle MIC-waarden voor linezolid waren £ 2 mg/ml, en de MIC50- en MIC90-resultaten waren respectievelijk 0,5 en 1 mg/ml. Trovafloxacine remde ook alle stammen bij concentraties op of onder zijn breekpunt, en slechts één isolaat was resistent tegen quinupristine/dalfopristine. Het minst effectieve middel in vitro was erytromycine met een gevoeligheid van 72,5%, en de gevoeligheid voor penicilline bedroeg slechts 86,7%. Alle penicillineresistente stammen behoorden tot de viridansgroep streptokokkenisolaten. De gevoeligheid voor ceftriaxon varieerde van 96,9 tot 98,0%.
Discussie
De ontwikkeling van de oxazolidinonen heeft met succes voorzien in de behoefte aan een klasse van antimicrobiële stoffen die problematische, resistente Gram-positieve coccen effectief kunnen behandelen. De resultaten van deze studie bevestigen de universele activiteit van linezolid tegen deze Gram-positieve species geïsoleerd van patiënten in Latijns-Amerikaanse naties. In eerder gepubliceerde rapporten van afzonderlijke onderzoeken is de potentie van linezolid tegen enterokokken, stafylokokken en streptokokken vastgesteld, waarbij de activiteit zich uitstrekt over een smal bereik van MIC-waarden (0,5 – 4 mg/ml) . Deze geciteerde resultaten zijn gestaafd door verschillende nationale en regionale surveillance studies van linezolid spectrum over het algemeen met behulp van aanvaardbare referentie-kwaliteit methoden .
Het unieke werkingsmechanisme gericht tegen eiwitsynthese waarbij het oxazolidinon het initiatiecomplex remt door binding aan de 50S ribosomale subeenheid minimaliseert de kans op vooraf geselecteerde mutaties, en er is geen kruisresistentie waargenomen met andere middelen . Er zijn echter linezolid-resistente stammen naar voren gekomen bij uitgebreide chemotherapie tijdens de klinische proeven, vooral bij patiënten met geïnfecteerde inwendige apparaten. Sinds de klinische introductie van linezolid zijn er ook twee rapporten gepubliceerd waarin linezolid-resistente Enterococcus spp. wordt beschreven en één patiënt met een S. aureus met een linezolid MIC van > 32 mg/ml . De resistentiemechanismen zijn bestudeerd en deze organismen bevatten 23S rRNA-genmutaties bij G2447U en G2528U voor laboratorium-afgeleide mutanten en bij G2576U bij diverse klinische gevallen . Deze mutaties zijn zeldzaam en patiënten die langdurige kuren linezolid krijgen, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op het ontstaan van resistente stammen; in feite kan de MIC van linezolid van de mutantstammen slechts stijgen tot 8 mg/ml (één log2-verdunning boven het breekpunt voor gevoeligheid), wat het gebruik van hoogwaardige gevoeligheidstestprocedures en reagentia vereist. Mutaties in resistentie zijn eerder waargenomen bij Gram-positieve pathogenen van patiënten die glycopeptiden, streptograminecombinaties , rifampine, macroliden en andere klassen toegediend kregen. Bovendien zijn er aanwijzingen dat milieubesmetting door linezolid- of quinupristine/dalfopristine-resistente enterokokken patiënten kan compromitteren via nosocomiale infecties, waarbij geen bewijs van voorafgaande blootstelling van patiënten aan oxazolidinon kon worden vastgesteld .
Momenteel was in Latijns-Amerika de activiteit en het spectrum van linezolid het meest compleet onder de gecontroleerde middelen, en de oxazolidinonen lijken toepasbaar voor een breed scala van infectietherapieën voor multiresistente Gram-positieve cocci. Deze basisevaluatie moet als referentie dienen voor alle latere onderzoeken van nieuwere middelen gericht tegen enterokokken, stafylokokken en streptokokken (streptograminen, oxazolidinonen, latere-generatie fluoroquinolonen, nieuwe glycopeptiden). Ongeacht het gunstige spectrum van linezolid moeten gevoeligheidstests worden uitgevoerd om de therapie te sturen, waarbij stammen met niet-gevoelige testresultaten worden doorgestuurd naar referentielaboratoria voor bevestiging en genetische karakterisering. Deze voorzichtige praktijk lijkt een noodzaak om te voorkomen dat vals-resistente informatie een negatieve invloed heeft op het gebruik van nieuwere middelen, zoals beschreven voor quinupristine/dalfopristine .
Acknowledgements
De co-auteurs willen de volgende personen bedanken voor hun hulp bij het opstellen van het manuscript en de uitvoering van deze studie: K. Meyer, M. Adelman, G. Wilton, en J. Schentag. Deze studie werd gefinancierd door een onderwijs/onderzoeksbeurs van Pharmacia & Upjohn.
1. Chen D.K., McGeer A., de Azavedo J.C., et al. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. N Engl J Med 1999; 341:233-9.
2. Cormican M.G., Jones R.N. Emerging resistance to antimicrobial agents in Gram-positive bacteria. Enterokokken, stafylokokken en niet-pneumokokken streptokokken. Drugs 1996;51(Suppl 1):6-12.
3. Fridkin, S.K. Vancomycin-intermediate and -resistant Staphylococcus aureus: What the infectious disease specialist needs to know. Clin Infect Dis 2001;32:108-15.
4. Hiramatsu K., Aritaka N., Hanaki H., et al. Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcus aureus heterogeneously resistant to vancomycin. Lancet 1997;350:1670-3.
5. Klugman K.P., Feldman C. Penicilline- en cefalosporineresistente Streptococcus pneumoniae. Opkomende behandeling voor een opkomend probleem. Drugs 1999; 58:1-4.
6. Moellering, R.C. Vancomycine-resistente enterokokken. Clin Infect Dis 1998;26:1196-9.
7. Sader H.S., Jones R.N., Ballow C.H., et al. Antimicrobial susceptibility of quinupristin/dalfopristin tested against Gram-positive cocci from Latin America: Resultaten van de wereldwijde SMART (GSMART) Surveillance Study. Br J Infect Dis 2001;5:21-31.
8. Jones R.N., Hare R.S., Sabatell, F.J., et al. In vitro Gram-positieve antimicrobiële activiteit van evernimicine (SCH 27899), een nieuwe oligosaccharide, vergeleken met andere antimicrobiële stoffen: Een multicentrisch internationaal onderzoek. J Antimicrob Chemother 2001;47:15-25.
9. Chow J.W., Donahedian S.M., Zervos M.J. Emergence of increased resistance to quinupristin/dalfopristin during therapy for Enterococcus faecium bacteremia. Clin Infect Dis 1997;24:90-1.
10. Cereda R.F., Sader H.S., Jones R.N., et al. Enterococcus faecalis resistent tegen vancomycine en teicoplanine (Van A fenotype) geïsoleerd uit een beenmergtransplanteerde patiënt in Brazilië. Br J Infect Dis 2001;5:40-6.
11. Jones R.N. The emergent needs for basic research, education, and surveillance of antimicrobial resistance: Problems facing the report of the American Society of Microbiology Task Force on Antibiotic Resistance. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:153-61.
12. Brickner S.J., Hutchinson D.K., Barbachyn M.R., et al. Synthesis and antibacterial activity of U-100592 and U-100766, two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment of multidrug-resistant Gram-positive bacterial infections. J Med Chem 1996;39:673-9.
13. Diekema D.J., Jones R.N. Oxazolidinonen: A review. Drugs 2000;59:7-16.
14. Fines M., Leclercq R. Activity of linezolid against gram-positive cocci possessioning genes conferring resistance to protein synthesis inhibitor. J Antimicrob Chemother 2000;45:797-802.
15. Rybak M.J., Cappelletty D.M., Moldovan T., et al. Comparative in vitro activities and postantibiotic effects of the oxazolidinone compounds eperezolid (PNU-100592) and linezolid (PNU-100766) versus vancomycin against Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci, Enterococcus faecalis, and Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:721-4.
16. Shinabarger D. Mechanism of action of the oxazolidinone antibacterial agents. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8:1195-202.
17. Zurenko G.E., Yagi B.H., Schaadt R.D., et al. In vitro activiteiten van U-100592 en U-100766, nieuwe oxazolidinone antibacteriële agentia. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:839-45.
18. Slee A.M., Wuonola M.A., McRipley R.J., et al. Oxazolidinonen, een nieuwe klasse van synthetische antibacteriële agentia: In vitro en in vivo activiteiten van DuP 105 en DuP 721. Antimicrob Agents Chemother 1987;31:1791-7.
19. Gemmell C.G. Susceptibility of a variety of clinical isolates to linezolid: A European inter-country compmarison. J Antimicrob Chemother 2001;48:47-52.
20. Mouton J.W., Jansz A.R. De DUEL-studie: Een multi-center in vitro evaluatie van linezolid vergeleken met andere antibiotica in Nederland. Clin Microbiol Infect 2001;7:486-91.
21. Jones R.N., Ballow C.H., Biedenbach D.J., et al. Multi-laboratory assessment of the linezolid spectrum of activity using the Kirby-Bauer disk diffusion method: Verslag van de Zyvox antimicrobial potency study (ZAPS) in de Verenigde Staten. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40:59-66.
22. Nationaal Comité voor klinische laboratoriumnormen. Performance standards for antimicrobial disk susceptibility tests: Zevende editie: Goedgekeurde norm M2-A7. Wayne, PA:NCCLS, 2000.
23. Nationaal Comité voor klinische laboratoriumnormen. Methods for dillution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Document M7-A5. Nationaal Comité voor klinische laboratoriumnormen, Wayne, PA:NCCLS, 2000.
24. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Prestatienorm voor antimicrobiële gevoeligheidstests. Document M100-S12. Wayne, PA:NCCLS, 2002.
25. Europees Comité voor tests op de gevoeligheid voor antibiotica. EUCAST definitief document E. Def 4.1: Linezolid-breekpunten. Clin Microbiol Infect 2001;7:284.
26. Biedenbach D.J., Jones R.N. Disk diffusion test interpretive criteria and quality control recommendations for testing linezolid (U-100766) and eperezolid (U-100592) with commercially prepared reagents. J Clin Microbiol 1997;35:3198-3202.
27. Henwood C.J., Livermore D.M., Johnson A.P.,et al. Susceptibility of Gram-positive cocci from 24 UK hospitals to antimicrobial agents including linezolid. J Antimicrob Chemother 2000;46:931-40.
28. Zurenko G.E., Todd W.M., Hafkin B., et al. Ontwikkeling van linezolid-resistente Enterococcus faecium bij twee patiënten uit het compassionate use program die werden behandeld met linezolid. In Program and Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Canada, 1999. Abstract 848, blz. 118. American Society for Microbiology, Washington, D.C., 1999.
29. Gonzales R.D., Schreckenberger P.C., Graham M.B., et al. Infecties door vancomycineresistente Enterococcus faecium resistent tegen linezolid. Lancet 2001;357:1179.
30. Tsiodras S., Gold H.S., Sakoulas G., et al. Linezolid-resistentie in een klinisch isolaat van Staphylococcus aureus. Lancet 2001;358:207-8.
31. Jones R.N., Della-Latta P., Lee L.V., Biedenbach D.J. Linezolid-resistente Enterococcus faecium geïsoleerd uit een patiënt zonder voorafgaande blootstelling aan een oxazolidinon: Verslag van het SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Diagn Microbiol Infect Dis 2002;42:137-9.
32. Willey B.M., Jones R.N., McGeer A., et al. Practical approach to the identification of clinically relevant Enterococcus species. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;34:165-71.