Neutropenia

De lijst voor alle mogelijke oorzaken van neutropenie is niet kort. De etiologie van neutropenie kan conceptueel op twee brede manieren worden bekeken, naar mechanisme of etiologische categorie.

De mechanismen die neutropenie veroorzaken zijn gevarieerd en niet volledig begrepen. In veel gevallen treedt neutropenie op na langdurige blootstelling aan een geneesmiddel of een andere stof, met als gevolg een verminderde neutrofielenproductie door hypoplastisch beenmerg. Dit wijst op een direct toxisch effect op de stamcellen. In andere gevallen is herhaalde maar intermitterende blootstelling aan een geneesmiddel of een andere stof nodig. Dit suggereert een immuunmechanisme, hoewel dit idee niet is bewezen. In veel klinische situaties zijn de precieze blootstelling en de duur daarvan in relatie tot het begin van neutropenie niet bekend.

In het licht van dit onvolledige inzicht in de mechanismen voor neutropenie is indeling in een brede etiologische categorie eenvoudiger aan te houden. In dit schema kan de etiologie van neutropenie worden ingedeeld in congenitaal (erfelijk) of verworven. Hoewel deze categorisatie van beperkt klinisch diagnostisch nut kan zijn, kan zij nuttig zijn om de erfelijke oorzaken van neutropenie duidelijk te scheiden van de veelheid van verworven oorzaken. In het geval van erfelijke neutropenie kunnen deze aandoeningen verder worden beschreven als geassocieerd met geïsoleerde neutropenie of met andere afwijkingen, zowel immuun als fenotypisch.

Veel erfelijke aandoeningen zijn het gevolg van mutaties in het gen dat codeert voor neutrofiele elastase, ELA2. Er zijn verschillende allelen bij betrokken. De meest voorkomende mutaties zijn intronic substituties die een splice site in intron 4 inactiveren. Ook andere genen dan ELA2 zijn hierbij betrokken. In de onderstaande tabel staan enkele van de betrokken genetische aandoeningen; dit zijn zeldzame aandoeningen.

Tabel 1. Genetische (erfelijke) aandoeningen bij Agranulocytose (Open Tabel in een nieuw venster)

De oorzaken van verworven neutropenie zijn complex, maar de meeste houden verband met drie grote categorieën: infectie, geneesmiddelen (zowel direct toxisch als immuungemedieerd), en auto-immuniteit. Chronische goedaardige neutropenie, of chronische idiopathische neutropenie, lijkt een overlappende aandoening te zijn met erfelijke en verworven vormen, en is soms niet te onderscheiden. Sommige neutropene patiënten geven een duidelijke voorgeschiedenis en familiaal patroon, terwijl anderen geen familiale voorgeschiedenis hebben, weinig bloedtestbepalingen, en een onbekende duur van neutropenie. Deze groep patiënten zou erfelijke of verworven neutropenie kunnen hebben. Hieronder volgt een korte samenvatting van zowel aangeboren als verworven neutropenie.

Aangeboren neutropenie met geassocieerde immuundefecten

Neutropenie met abnormale immunoglobulinen wordt waargenomen bij personen met X-gebonden agammaglobulinemie, geïsoleerde immunoglobuline A (IgA)-deficiëntie, X-gebonden hyperimmunoglobuline M (XHIGM)-syndroom, en dysgammaglobulinemie type I. Bij XHIGM, dat te wijten is aan mutaties in het CD40-ligand, kunnen patiënten normale of verhoogde IgM-spiegels hebben maar duidelijk verlaagde IgG-serumniveaus. Bij al deze aandoeningen is het infectierisico hoog, en de behandeling bestaat uit intraveneuze immunoglobuline (IVIG).

Patiënten met reticulaire dysgenese vertonen ernstige neutropenie, geen celgemedieerde immuniteit, agammaglobulinemie, en lymfopenie. Er treden levensbedreigende infecties op die refractair zijn voor granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Beenmergtransplantatie is de behandeling bij uitstek.

Congenitale of chronische neutropenie

Severe congenitale neutropenie (SCN), of het Kostmann-syndroom, wordt meestal veroorzaakt door een recessieve overerving en komt voor in afgelegen, geïsoleerde populaties met een hoge graad van consanguiniteit. Autosomaal dominante en sporadische gevallen zijn ook gemeld, meestal als gevolg van mutaties in de G-CSF-receptor. Er bestaat geen uniform genetisch defect bij dit syndroom. Mutaties in ELA2, die verantwoordelijk zijn voor cyclische neutropenie (zie hieronder), zijn niet voldoende om het fenotype van Kostmann-achtige SCN te verklaren.

Patiënten presenteren zich rond de leeftijd van 3 maanden met recidiverende bacteriële infecties. De mond en het perirectum zijn de meest voorkomende plaatsen van infectie. Dit type neutropenie is ernstig, en de behandeling bestaat uit G-CSF. Het risico van conversie naar myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) met monosomie 7 na G-CSF-behandelingen wordt in verband gebracht met extra verworven mutaties. De meeste van deze gevallen worden veroorzaakt door een mutatie in de G-CSF-receptor. Patiënten bij wie de toestand klinisch reageert op G-CSF worden levenslang behandeld.

Sommige patiënten met andere vormen van SCN blijken mutaties te hebben in GFI1, een zinkvinger transcriptioneel repressorgen dat betrokken is bij de hematopoëtische stamcelfunctie en beslissingen over lineage commitment.

Cyclische neutropenie (CN) wordt gekenmerkt door periodieke perioden van neutropenie die gepaard gaan met infectie, gevolgd door herstel van het aantal perifere neutrofielen. De periodiciteit is ongeveer 21 dagen (range, 12-35 d). Granulocyte precursors verdwijnen uit het merg voor elk neutrofiel nadir in de cyclus door versnelde apoptose van myeloïde progenitorcellen. Sommige gevallen kunnen genetisch bepaald zijn met een autosomaal recessieve overerving. Andere gevallen kunnen het gevolg zijn van een autosomaal dominante overerving. In sommige sporadische gevallen van CN hebben patiënten mutaties in ELA2.

Patiënten met CN presenteren zich meestal als zuigeling of kind, maar er bestaan ook verworven vormen van CN op volwassen leeftijd. De prognose is goed, met een goedaardig verloop; 10% van de patiënten krijgt echter te maken met levensbedreigende infecties. De behandeling van cyclische neutropenie is dagelijks G-CSF.

Chronische benigne neutropenie

Familiaire chronische benigne neutropenie, of benigne etnische neutropenie, is een aandoening met een autosomaal dominant overervingspatroon dat wordt waargenomen bij Afrikaanse, Jemenitisch-Joodse, Ethiopisch-Joodse, Arabische, Caraïbische en West-Indische afstamming. In populaties van Afrikaanse en Jemenitisch-Joodse afkomst laten genetische studies een sterke associatie zien met een enkel-nucleotide polymorfisme in het DARC-gen. Patiënten zijn meestal asymptomatisch en de infecties zijn mild. Getroffen personen met chronische benigne neutropenie hebben een algemeen laag infectierisico en er is geen specifieke therapie nodig.

Bij niet-familiaire chronische benigne neutropenie zijn milde infecties met een goedaardig beloop kenmerkend voor deze aandoening. Het ANC reageert echter wel op stress, zoals infectie, corticosteroïden en catecholamines.

Idiopathische chronische ernstige neutropenie

Idiopathische chronische ernstige neutropenie is een diagnose van exclusie. Aangedane patiënten vertonen infecties en ernstige neutropenie.

Neutropenie geassocieerd met fenotypische afwijkingen

Shwachman syndroom (Shwachman-Diamond) heeft een autosomaal recessief overervingspatroon. De neutropenie is matig tot ernstig, met een sterftecijfer van 15-25%, en het syndroom presenteert zich in de kindertijd, met recidiverende infecties, diarree, en moeite met voeden. Dwerggroei, chondrodysplasie en pancreasexocriene insufficiëntie kunnen voorkomen.

Shwachman-Diamond syndroom en X-gebonden dyskeratosis congenita (DC), kraakbeen-haar hypoplasie (CHH), en Diamond-Blackfan anemie (DBA) blijken allemaal gemeenschappelijke gendefecten te hebben die betrokken zijn bij de synthese van ribosomen. De meeste gevallen van het Shwachman-Diamond syndroom worden veroorzaakt door mutaties in het SBDS-gen. De precieze functie van dit gen wordt nog opgehelderd; het is echter betrokken bij de synthese van ribosomen en de verwerking van RNA. De behandeling is G-CSF.

In CHH is het overervingspatroon autosomaal recessief op chromosoom 9, en het wordt waargenomen in Amish en Finse families. CHH wordt veroorzaakt door mutaties in het RMRP-gen, dat codeert voor de RNA-component van het ribonuclease mitochondriale RNA processing (RNase MRP) complex. De neutropenie is matig tot ernstig. CHH gaat gepaard met celgemedieerde immuniteitsstoornissen, macrocytaire anemie, gastro-intestinale aandoeningen en dwerggroei. Het vertoont ook een predispositie voor kanker, vooral lymfoom. De behandeling is beenmergtransplantatie.

Dyskeratosis congenita (Zinsser-Cole-Engman syndroom) presenteert zich met mentale retardatie, pancytopenie, en defecte cel-gemedieerde immuniteit. Dyskeratosis congenita komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en is hematologisch vergelijkbaar met Fanconi anemie. Dyskeratosis congenita is meestal X-gebonden recessief, hoewel autosomaal dominante en autosomaal recessieve vormen van deze aandoening bestaan.

De X-gebonden recessieve vorm van de aandoening is in verband gebracht met mutaties in DKC1, dat codeert voor dyskerine, een nucleolair eiwit dat geassocieerd is met ribonucleoproteïnedeeltjes. De autosomaal dominante vorm wordt in verband gebracht met mutaties in een ander gen, TERC, dat deel uitmaakt van telomerase. Telomerase heeft zowel een eiwit- als een RNA-component, en TERC codeert de RNA-component. Patiënten met deze aandoening hebben kortere telomeren dan normaal. De behandeling bestaat uit G-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) en beenmergtransplantatie.

Barth syndroom is een X-gebonden recessieve aandoening die zich presenteert met cardiomyopathie in de kindertijd, skeletale myopathie, recidiverende infecties, dwerggroei, en matige tot ernstige neutropenie.

Hhediak-Higashi syndroom is een autosomaal recessieve aandoening met recidiverende infecties, mentale traagheid, fotofobie, nystagmus, oculocutaan albinisme, neuropathie, bloedingsstoornissen, gingivitis, en lysosomale granules in diverse cellen. De neutropenie is matig tot ernstig, en de behandeling bestaat uit beenmergtransplantatie.

Myelokathexis

Myelokathexis presenteert zich in de kindertijd met matige neutropenie en gaat gepaard met recidiverende infecties. De aandoening is te wijten aan versnelde apoptose en verminderde expressie van bcl-x in neutrofiele precursoren. Er wordt een abnormale nucleaire verschijning waargenomen, met hypersegmentatie met nucleaire strengen, pyknose, en cytoplasmatische vacuolisatie. De behandeling is G-CSF en GM-CSF.

Lazy leukocyte syndrome

Lazy leukocyte syndrome is een ernstige neutropenie met geassocieerde abnormale neutrofiele motiliteit. De etiologie is onbekend, en de behandeling is ondersteunend van aard.

Metabole stoornissen

Dit zijn chronische neutropenieën met variabele ANC’s. They include glycogen storage disease type 1b and various acidemias, such as isovaleric, propionic, and methylmalonic. In glycogen storage disease type 1b, the treatment is G-CSF and GM-CSF.

Acquired neutropenia caused by intrinsic bone marrow disease

Intrinsic bone marrow diseases that may cause neutropenia include the following:

• Aplastic anemia
• Hematologic malignancy (eg, leukemia, lymphoma, myelodysplasia, myeloma)
• Ionizing radiation
• Tumor infiltration
• Granulomatous infection
• Myelofibrosis

Immune-mediated neutropenia

A drug may act as a hapten and induce antibody formation. This mechanism operates in cases due to gold, aminopyrine, and antithyroid drugs. The antibodies destroy the granulocytes and may not require the continued presence of the drug for their action. Alternatively, the drug may form immune complexes that attach to the neutrophils. This mechanism operates with quinidine.

Drug immune-mediated neutropenia may be caused by the following:

• Aminopyrine
• Quinidine
• Cephalosporins
• Penicillins
• Sulfonamides
• Phenothiazines
• Hydralazine

Other medications have been implicated

Autoimmune neutropenia is the neutrophil analogue of autoimmune hemolytic anemia and of idiopathic thrombocytopenic neutropenia. It should be considered in the absence of any of the common causes. Antineutrophil antibodies have been demonstrated in these patients. Autoimmune neutropenia may be associated with the following:

• Rheumatoid arthritis (with or without Felty syndrome)
• Sjögren syndrome
• Chronic, autoimmune hepatitis
• Systemic lupus erythematosus
• Thymoma
• Goodpasture disease
• Granulomatosis with polyangiitis (Wegener granulomatosis)
• Pure red blood cell (RBC) aplasia, in which there is complete disappearance of granulocyte tissue from the bone marrow; pure RBC dysplasia is a rare disorder due to the presence of antibody-mediated, granulocyte-macrophage colony forming unit (GM-CFU) inhibitory activity, and it is often associated with thymoma
• Transfusion reactions, which can be caused by the surface antigens of neutrophilia; ontvangers van herhaalde granulocytentransfusies kunnen allo-immuun worden
Grote korrelige lymfocyt proliferatie of leukemie

In iso-immuun neonatale neutropenie produceert de moeder IgG antineutrofiel antilichamen tegen foetale neutrofielen antigenen die als niet-zelf worden herkend. Dit komt voor bij 3% van de levendgeborenen. De aandoening manifesteert zich als neonatale koorts, urineweginfectie, cellulitis, pneumonie en sepsis. De duur van de neutropenie is typisch 7 weken.

Chronische auto-immuun neutropenie wordt waargenomen bij volwassenen en heeft geen leeftijdsvoorkeur. Maar liefst 36% van de patiënten vertoont serum antineutrofiel antilichamen, en het klinisch beloop is meestal minder ernstig. Patiënten kunnen deze aandoening hebben in associatie met systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, Wegener granulomatose, en chronische hepatitis.

Als chronische auto-immuun neutropenie met deze ziekten gepaard gaat, zijn corticosteroïden geïndiceerd als behandeling. Bij pasgeborenen en kinderen wordt deze aandoening geassocieerd met een lager infectierisico en mildere infecties van het middenoor, het maagdarmkanaal en de huid.

T-gamma lymfocytose, of lymfoproliferatieve aandoening, is een klonale ziekte van CD3+ T-lymfocyten of CD3- natural killer (NK)-cellen die infiltreren in het beenmerg en de weefsels. T-gamma lymfocytose, ook wel leukemie van grote korrelige lymfocyten (LGL-leukemie) genoemd, kan gepaard gaan met reumatoïde artritis en wordt geassocieerd met een hoge titer antineutrofiel antilichamen. De neutropenie is persistent en ernstig. De behandeling is vaak ondersteunend van aard, maar is ook gericht op het elimineren van de klonale populatie.

Verworven neutropenie door infectie

Infecties zijn de meest voorkomende vorm van verworven neutropenie. Infecties die neutropenie kunnen veroorzaken omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende:

• Bacterial sepsis
• Viral infections (eg, influenza, measles, Epstein Barr virus , cytomegalovirus , viral hepatitis, human immunodeficiency virus -1) (see first image below)
• Toxoplasmosis
• Brucellosis
• Typhoid
• Tuberculosis (see second and third images below)
• Malaria
• Dengue fever
• Rickettsial infection
• Babesiosis

  Bilateral interstitial infiltrates in a 31-year-old patient with influenza pneumonia.

  Anteroposterior chest radiograph in a young ED patient presenting with cough and malaise. The radiograph shows a classic posterior segment right upper lobe density consistent with active tuberculosis. Deze vrouw werd in isolatie opgenomen en op de spoedeisende hulp begonnen met een empirische behandeling met 4 geneesmiddelen. Tuberculose werd bevestigd met sputumonderzoek. Afbeelding met dank aan Remote Medicine, remotemedicine.org.

  Laterale radiografie van de borstkas bij een 31-jarige patiënt met influenza-pneumonie. Afbeelding met dank aan Remote Medicine, remotemedicine.org.

De meest betrokken organismen zijn afkomstig van endogene flora. Staphylococcus aureus-organismen worden aangetroffen in gevallen van huidinfecties. Gram-negatieve organismen worden waargenomen bij infecties van de urinewegen en het maagdarmkanaal, met name Escherichia coli en Pseudomonas-soorten. Ook Candida albicans-infecties kunnen voorkomen. In de mondholte kan een gemengde flora worden aangetroffen.

Virale infecties leiden vaak tot milde of matige neutropenie. Agranulocytose is ongewoon, maar kan voorkomen. De meest voorkomende organismen zijn Epstein-Barr virus, hepatitis B virus, gele koorts virus, cytomegalovirus, en influenza. Veel overweldigende infecties, zowel virale als bacteriële, kunnen ernstige neutropenie veroorzaken.

Verworven neutropenie door voedingstekort

Nutritional deficiencies that can cause neutropenia include vitamin B-12, folate, and copper deficiency.

Verworven neutropenie veroorzaakt door geneesmiddelen en chemicaliën, met uitzondering van cytotoxische chemotherapie

Numerous drugs have been associated with neutropenia. De hoogste risicocategorieën zijn antithyroïdica, macroliden en procainamiden. Zoals hierboven vermeld, werken veel geneesmiddelen via een immuungemedieerd mechanisme. Sommige geneesmiddelen lijken echter directe toxische effecten te hebben op mergstamcellen of neutrofiele precursors in het mitotische compartiment. Geneesmiddelen zoals de antipsychotica en antidepressiva en chlooramfenicol kunnen bijvoorbeeld bij sommige individuen als directe toxinen werken, op basis van metabolisme en gevoeligheid op deze manier. Andere geneesmiddelen kunnen een combinatie van immuun- en niet-immuunmechanismen hebben of kunnen onbekende werkingsmechanismen hebben.

Antimicrobiële stoffen zijn onder meer penicilline, cefalosporinen, vancomycine, chlooramfenicol, gentamicine, clindamycine, doxycycline, flucytosine, nitrofurantoïne, novobiocine, minocycline, griseofulvine, lincomycine, metronidazol, rifampine, isoniazide, streptomycine, thiacetazon, mebendazol, pyrimethamine, levamisol, ristocetine, sulfonamiden, chloroquine, hydroxychloroquine, kinacrine, ethambutol, dapson, ciprofloxacine, trimethoprim, imipenem/cilastatine, zidovudine, fludarabine, acyclovir, en terbinafine.

Analgetica en ontstekingsremmers zijn onder meer aminopyrine, dipyron, indomethacine, ibuprofen, acetylsalicylzuur, diflunisal, sulindac, tolmetine, benoxaprofen, barbituraten, mesalazine, en kinine.

Antipsychotica, antidepressiva en neurofarmacologische middelen zijn onder meer fenothiazines (chloorpromazine, methylpromazine, mepazine, promazine, thioridazine, prochloorperazine, trifluoperazine, trimeprazine), clozapine, risperidon, imipramine, desipramine, diazepam, chloordiazepoxide, amoxapine, meprobamaat, thiothixeen, en haloperidol.

Anticonvulsiva zijn onder meer valproïnezuur, fenytoïne, trimethadion, mefenytoïne (Mesantoïne), ethosuximide en carbamazepine.

Antithyroïdica zijn onder meer thiouracil, propylthiouracil, methimazol, carbimazol, kaliumperchloraat en thiocyanaat.

Cardiovasculaire geneesmiddelen omvatten procainamide, captopril, aprindine, propranolol, hydralazine, methyldopa, kinidine, diazoxide, nifedipine, propafenon, ticlopidine, en vesnarinon.

Antihistaminica zijn onder meer cimetidine, ranitidine, tripelennamine (pyribenzamine), methafenilene, thenalidine, broomfeniramine en mianserine.

Diuretica zijn onder meer acetazolamide, bumetanide, chloorthiazide, hydrochloorthiazide, chloorthalidon, methazolamide, en spironolacton.

Hypoglykemische middelen zijn onder meer chloorpropamide en tolbutamide.

Antimalariamiddelen zijn onder meer amodiaquine, dapsone, hydroxychloroquine, pyrimethamine, en kinine.

Diverse geneesmiddelen zijn allopurinol, colchicine, aminoglutethimide, famotidine, bezafibraat, flutamide, tamoxifen, penicillamine, retinoïnezuur, metoclopramide, fenindion, dinitrofenol, ethacryninezuur, dichloordifenyltrichloorethaan (DDT), cinchofeen, antimoon, pyrithyldion, rauwolfia, ethanol, chloorpropamide, tolbutamide, thiaziden, spironolacton, methazolamide, acetazolamide, IVIG, en levodopa.

Zware metalen zijn onder meer goud, arsenicum en kwik.

Blootstelling aan medicijnen of chemicaliën is de meest voorkomende oorzaak van agranulocytose: ongeveer de helft van de patiënten heeft een voorgeschiedenis van blootstelling aan medicijnen of chemicaliën. Elke chemische stof of elk geneesmiddel dat het beenmerg kan onderdrukken en hypoplasie of aplasie kan veroorzaken, kan agranulocytose veroorzaken. Sommige geneesmiddelen doen dit bij iedereen als zij in voldoende grote doses worden toegediend. Andere middelen lijken idiosyncratische reacties te veroorzaken die alleen bepaalde vatbare personen treffen.

Sommige middelen (b.v. valproïnezuur, carbamazepine, en beta-lactam antibiotica) werken door directe remming van de myelopoëse. In beenmergkweken remmen deze middelen de vorming van granulocytenkolonies op een dosisafhankelijke wijze. In de meeste andere gevallen speelt directe schade aan het beenmergmilieu of aan myeloïde precursoren een rol.

Veel geneesmiddelen die met agranulocytose in verband worden gebracht, zijn gemeld aan de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) in het kader van de meldingsplicht voor bijwerkingen. Veel middelen zijn ook gemeld aan een register dat wordt bijgehouden door de American Medical Association (AMA). De gemelde geneesmiddelen werden alleen gebruikt, in combinatie met een ander geneesmiddel waarvan bekend is dat het mogelijk toxisch is, of met een ander geneesmiddel waarvan de toxiciteit niet bekend is. Verscheidene geneesmiddelen springen in het bijzonder in het oog vanwege hun hoge frequentie van associatie met agranulocytose. Het betreft onder meer de volgende geneesmiddelen:

• Phenothiazine
• Antithyroid drugs (thiouracil and propylthiouracil)
• Aminopyrine
• Chloramphenicol
• Sulfonamides

Miscellaneous immunologic neutropenias

Immunologic neutropenias may occur after bone marrow transplantation and blood product transfusions.

Felty syndrome is a syndrome of rheumatoid arthritis, splenomegaly, and neutropenia. Splenectomy shows an initial response, but neutropenia may recur in 10-20% of patients. Treatment is directed toward rheumatoid arthritis.

In complement activation–mediated neutropenia, hemodialysis, cardiopulmonary bypass, and extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) expose blood to artificial membranes and can cause complement activation with subsequent neutropenia.

In splenic sequestration, the degree of neutropenia resulting from this process is proportional to the severity of the splenomegaly and the bone marrow’s ability to compensate for the reduction in circulating bands and neutrophils.

Eosinopenia and basophilopenia

Eosinopenia may be associated with the following:

• Acute bacterial infection
• Glucocorticoid administration
• Physical stress
• Thymoma

Decreased circulating basophils may be associated with the following:

• Anaphylaxis
• Acute infection
• Drug-induced hypersensitivity
• Congenital absence of basophils
• Hemorrhage
• Hyperthyroidism
• Ionizing radiation
• Neoplasia
• Ovulation
• Urticaria
• Drugs (eg, corticosteroid, adrenocorticotropic hormone therapy, chemotherapeutic agents, thyroid hormones)

Go to Pediatric Autoimmune and Chronic Benign Neutropenia for complete information on this topic.