Newly Stemming Functions of Macula Densa-Derived Prostanoids

Zie gerelateerd artikel, pp 1047-1054

Macula densa (MD) cellen zijn hoofdcellen in de nier, die belangrijke sensorische en regulerende functies vervullen in het onderhouden van lichaamsvocht, elektrolyten homeostase, en bloeddruk. MD cellen zijn strategisch gepositioneerd in het distale nefron aan de ingang van de glomerulus als de tubulaire component van het juxtaglomerulaire apparaat (JGA), een belangrijke anatomische plaats in de nier die de renale hemodynamica, glomerulaire filtratie en reninevrijstelling (activering van het renine-angiotensine systeem) controleert. Ondanks hun belang zijn de MD cellen een mysterieus nierceltype, vooral omdat hun lage aantal (slechts ≈20 cellen per nefron) en relatieve ontoegankelijkheid hen moeilijk te bestuderen maken. Daarom is onze kennis van de MD beperkt tot de traditionele functies van deze cellen: de detectie van variaties in de distale tubulaire vloeistofmicro-omgeving (tubulair zout, metabolieten en flow) en het genereren en vrijgeven van paracriene mediatoren voor tubulovasculaire cross talk die afferente arteriole vasoconstrictie (tubuloglomerulaire feedback) en renine secretie controleert.14 Tubulaire zoutdetectie door de MD impliceert apicaal NaCl-transport via de furosemide-gevoelige Na:2Cl:K cotransporter (NKCC2), die het primaire NaCl-intredemechanisme is in deze cellen. Een klassiek kenmerk van MD-gemedieerde renine-afgifte is in feite de effectieve stimulatie door furosemide of andere lusdiauretica.1,2 De stroomafwaartse elementen van MD-gemedieerde renine-afgiftesignalen omvatten de door laag tubulair zout geïnduceerde en NKCC2-gemedieerde activering van p38, extracellulair-gereguleerd kinase 1/2, gemitigeerde eiwitkinasen, cyclo-oxygenase-2 (COX-2), microsomaal prostaglandine E synthase, en de synthese en afgifte van prostaglandine E2 (PGE2) door deze cellen.5 PGE2 is de klassieke paracriene mediator van MD-gemedieerde renineafgifte, en werkt voornamelijk op het EP4-receptorsubtype van PGE2-receptoren op juxtaglomerulaire reninecellen (figuur).2

De belangrijkste en meest directe MD-partnercel in het JGA, de renineproducerende juxtaglomerulaire cel, heeft de voorbije jaren veel aandacht gekregen. Een verscheidenheid aan stress stimuli die de lichaamsvocht en elektrolyten homeostase bedreigen verhogen de circulerende renine en activeren het renine-angiotensine systeem, een van de eerste lijnen van systemische verdedigingsmechanismen, door het aantal renine-exponderende en vrijgevende juxtaglomerulaire cellen in het terminale deel van de afferente arteriole (JGA) te verhogen. Volgens het heersende renale fysiologische paradigma impliceert de rekrutering van juxtaglomerulaire cellen dedifferentiatie en re-expressie van renine in afferente arteriole vasculaire gladde spiercellen die tot de renine cellijn behoren.6,7 Dit klassieke paradigma van recrutering van juxtaglomerulaire cellen werd echter onlangs in twijfel getrokken door de demonstratie dat CD44+ mesenchymale stamcel-achtige cellen die in de volwassen nier bestaan, gerekruteerd worden naar het juxtaglomerulaire gebied en differentiëren in reninecellen als reactie op verlies van lichaamsvocht en zout.8 Een andere studie toonde aan dat cellen van de renine lijn progenitors zijn van podocyten en pariëtale epitheelcellen in glomerulaire ziekte en glomerulaire regeneratie kunnen bevorderen.9 Deze studies openden een nieuw tijdperk in renine cel onderzoek en legden nieuwe verbanden tussen renale stam/progenitor cellen, renale fysiologie, en nierziekte waarbij de renine cel betrokken is. Een van de vele spannende vragen die voortkomen uit deze studies is wat controleert renale stamcel rekrutering aan de JGA?

In dit nummer, Yang et al10 rapporteren hun nieuwe studie die deze vraag behandeld. Als een logische uitbreiding van hun recente werk hierboven vermeld (over CD44 + mesenchymale cel rekrutering aan de JGA8), dezelfde groep onderzoekers verondersteld dat chronische natriumtekort de renale CD44 + cel activering, migratie en differentiatie in juxtaglomerulaire reninecellen stimuleert via MD-afgeleide PGE2. Eerst pasten zij een in vitro benadering toe en cocultureerden geïsoleerde CD44+ cellen met een MD cellijn. Het verlagen van het NaCl-gehalte van het kweekmedium induceerde de productie van PGE2 door MD-cellen en de migratie van CD44+ cellen, waarvan het effect werd geremd door de farmacologische blokkade van COX-2 of EP4-receptor.10 Ook de toevoeging van PGE2 aan CD44+ cellen verhoogde de celmigratie en induceerde renine-expressie via de EP4-receptor.10 Ten tweede gebruikten de onderzoekers een in vivo experimenteel model en ontdekten dat de rekrutering van renale CD44+ cellen naar het JGA, die werd geactiveerd door natriumbeperking en furosemide behandeling, werd verzwakt in wild-type muizen door behandeling met de COX-2 remmer rofecoxib en door EP4 receptor deficiëntie.10 Al met al verschaft deze studie nieuwe inzichten in het fysiologisch en pathologisch belangrijke mechanisme van juxtaglomerulaire celrekrutering en identificeert nieuwe hoofdrolspelers in dit proces: MD controle van een PGE2/EP4 signaleringsas en renale CD44+ mesenchymale stamcel-achtige cellen als effectoren. Opgemerkt dient te worden dat, hoewel de in vitro celgegevens sterk wijzen op de rol van MD cellen, de specificiteit van MD cellen en de oorsprong van PGE2 niet eenduidig werden aangetoond in de huidige in vivo studies. Toekomstige experimenten moeten de rol van MD-afgeleide prostanoïden en waarschijnlijk andere factoren in renale stamcel-gemedieerde juxtaglomerulaire celrekrutering in vivo verder verduidelijken. Hoe dan ook, de huidige bevindingen van Yang et al10 zullen een aanzienlijke vooruitgang betekenen op het gebied van nierfysiologie en renale stamcellen.

Omdat het belang van MD-afgeleide PGE2 in renine-afgifte goed is vastgesteld, is het volkomen logisch dat de MD, via PGE2/EP4 signalering naar renale stamcellen, ook de juxtaglomerulaire celrekrutering controleert. De strategische anatomische lokalisatie van de kleine MD cel plaque aan de vasculaire ingang van de glomerulus en de MD-specifieke expressie van COX-2 en microsomaal prostaglandine E synthase dat een puntbron van PGE2 levert zijn consistent met de ontwikkeling van een PGE2 dosis gradiënt in de niercortex die de migratie van renale stamcellen naar het JGA epicentrum activeert en stuurt. De bevindingen van verschillende eerdere studies ondersteunen deze nieuwe functie van MD-afgeleide prostanoïden die inwerken op stamcellen. Bijvoorbeeld, de paracriene werking van PGE2 via de EP4 receptor op de doelcel is een bewezen mechanisme voor stam- en progenitorcel migratie in vele weefsels.11 Ook van COX-2 en zijn producten is bekend dat het belangrijke factoren zijn in embryonale nefrogenese. Gedeeltelijke genetische knock-out of chemische remmers van COX-2 bleken de glomerulogenese te remmen.12 Naar verwachting zullen toekomstige studies meer licht werpen op deze nieuwe functies van de mysterieuze MD-cellen.

Footnotes