Norvasc

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Amlodipine is een dihydropyridine calciumantagonist (calciumionantagonist of trage-kanaalblokker) die de transmembraaninstroom van calciumionen in vasculaire gladde spieren en hartspieren remt. Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine bindt aan zowel dihydropyridine als nondihydropyridine bindingsplaatsen. De contractiele processen van hartspieren en vasculaire gladde spieren zijn afhankelijk van de beweging van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen. Amlodipine remt selectief de instroom van calciumionen over celmembranen, met een groter effect op vasculaire gladde spiercellen dan op hartspiercellen. Negatieve inotrope effecten kunnen in vitro worden waargenomen, maar dergelijke effecten zijn bij therapeutische doses niet waargenomen bij intacte dieren. De serumcalciumconcentratie wordt niet beïnvloed door amlodipine. Binnen het fysiologische pH-bereik is amlodipine een geïoniseerde verbinding (pKa=8,6), en de kinetische interactie met de calciumkanaalreceptor wordt gekenmerkt door een geleidelijke snelheid van associatie en dissociatie met de receptorbindingsplaats, resulterend in een geleidelijk begin van het effect.

Amlodipine is een perifere arteriële vaatverwijderaar die rechtstreeks inwerkt op de vasculaire gladde spier om een verlaging van de perifere vasculaire weerstand en verlaging van de bloeddruk te veroorzaken.

De precieze mechanismen waarmee amlodipine angina pectoris verlicht, zijn niet volledig afgebakend, maar men vermoedt dat ze het volgende omvatten:

Exertionele angina

Bij patiënten met exertionele angina vermindert NORVASC de totale perifere weerstand (afterload) waartegen het hart werkt en vermindert het rate pressure product, en daarmee de myocardiale zuurstofbehoefte, bij een gegeven inspanningsniveau.

Vasospastische angina

NORVASC blokkeert aantoonbaar de vernauwing en herstelt de bloedstroom in kransslagaders en arteriolen als reactie op calcium, kaliumepinefrine, serotonine en tromboxaan A2-analogon in experimentele diermodellen en in menselijke kransslagaders in vitro. Deze remming van coronaire spasmen is verantwoordelijk voor de effectiviteit van NORVASC bij vasospastische (Prinzmetal’s of variant) angina.

Pharmacodynamica

Hemodynamica

Na toediening van therapeutische doses aan patiënten met hypertensie, produceert NORVASC vasodilatatie die resulteert in een verlaging van de bloeddruk in rugligging en stand. Deze bloeddrukverlagingen gaan niet gepaard met een significante verandering in hartslag of plasma catecholamine niveaus bij chronische toediening. Hoewel acute intraveneuze toediening van amlodipine de arteriële bloeddruk verlaagt en de hartfrequentie verhoogt in hemodynamische studies bij patiënten met chronische stabiele angina pectoris, leidde chronische orale toediening van amlodipine in klinische studies niet tot klinisch significante veranderingen in hartfrequentie of bloeddruk bij normotensieve patiënten met angina pectoris.

Bij chronische eenmaal daagse orale toediening blijft de antihypertensieve effectiviteit gedurende ten minste 24 uur gehandhaafd. Plasmaconcentraties correleren met het effect bij zowel jonge als oudere patiënten. De omvang van de bloeddrukverlaging met NORVASC is ook gecorreleerd met de hoogte van de verhoging voorafgaand aan de behandeling; zo hadden personen met matige hypertensie (diastolische druk 105-114 mmHg) een ongeveer 50% grotere respons dan patiënten met milde hypertensie (diastolische druk 90-104 mmHg). Normotensieve personen ervoeren geen klinisch significante verandering in bloeddruk (+1/-2 mmHg).

Bij hypertensieve patiënten met normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses van NORVASC in een daling van de renale vasculaire weerstand en een stijging van de glomerulaire filtratiesnelheid en de effectieve renale plasmastroom zonder verandering in filtratiefractie of proteïnurie.

Net als bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rust en tijdens inspanning (of pacing) bij patiënten met een normale ventriculaire functie, behandeld met NORVASC, over het algemeen een kleine toename van de hartindex aangetoond zonder significante invloed op dP/dt of op de linker ventriculaire einddiastolische druk of volume. In hemodynamische studies is NORVASC niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect bij toediening in het therapeutische doseringsbereik aan intacte dieren en mensen, zelfs niet bij gelijktijdige toediening met bètablokkers aan mensen. Vergelijkbare bevindingen zijn echter waargenomen bij normale of goed gecompenseerde patiënten met hartfalen met middelen die een aanzienlijk negatief inotroop effect hebben.

Electrofysiologische effecten

NORVASC verandert de sinoatriale nodale functie of atrioventriculaire geleiding niet bij intacte dieren of mensen. Bij patiënten met chronische stabiele angina had intraveneuze toediening van 10 mg geen significant effect op de A-H en H-V geleiding en de hersteltijd van de sinusknoop na pacing. Vergelijkbare resultaten werden verkregen bij patiënten die NORVASC en gelijktijdig bètablokkers kregen. In klinische onderzoeken waarin NORVASC werd toegediend in combinatie met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina, werden geen nadelige effecten op elektrocardiografische parameters waargenomen. In klinische studies met angina-patiënten alleen, veranderde NORVASC-therapie de elektrocardiografische intervallen niet en veroorzaakte geen hogere mate van AV-blokkades.

Gedragsinteracties

Sildenafil

Wanneer amlodipine en sildenafil in combinatie werden gebruikt, oefende elk middel onafhankelijk zijn eigen bloeddrukverlagende effect uit .

Farmacokinetiek

Na orale toediening van therapeutische doses NORVASC levert de absorptie piekplasmaconcentraties op tussen 6 en 12 uur. De absolute biologische beschikbaarheid is geschat tussen 64 en 90%. De biologische beschikbaarheid van NORVASC wordt niet gewijzigd door de aanwezigheid van voedsel.

Amlodipine wordt op grote schaal (ongeveer 90%) omgezet in inactieve metabolieten via het levermetabolisme, waarbij 10% van de oorspronkelijke verbinding en 60% van de metabolieten in de urine wordt uitgescheiden. Ex vivo studies hebben aangetoond dat ongeveer 93% van het circulerende geneesmiddel gebonden is aan plasma-eiwitten bij hypertensieve patiënten. Eliminatie uit het plasma is bifasisch met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 30-50 uur. Steady-state plasmaspiegels van amlodipine worden bereikt na 7 tot 8 dagen van achtereenvolgende dagelijkse dosering.

De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door nierfunctiestoornissen. Patiënten met nierinsufficiëntie kunnen daarom de gebruikelijke aanvangsdosis krijgen.

Eldere patiënten en patiënten met leverinsufficiëntie hebben een verminderde klaring van amlodipine met een resulterende toename van de AUC van ongeveer 40-60%, en een lagere aanvangsdosis kan nodig zijn. Een vergelijkbare toename van de AUC werd waargenomen bij patiënten met matig tot ernstig hartfalen.

Gedragsinteracties

In vitro gegevens geven aan dat amlodipine geen effect heeft op de humane plasma-eiwitbinding van digoxine, fenytoïne, warfarine, en indomethacine.

Invloed van andere geneesmiddelen op amlodipine

Gelijktijdig toegediende cimetidine, magnesium- en aluminiumhydroxide-antacida, sildenafil, en grapefruitsap hebben geen invloed op de blootstelling aan amlodipine.

CYP3A-remmers

Het gelijktijdig toedienen van een dagelijkse dosis van 180 mg diltiazem met 5 mg amlodipine bij oudere hypertensieve patiënten resulteerde in een 60% toename van de systemische blootstelling aan amlodipine. Gelijktijdige toediening van erytromycine bij gezonde vrijwilligers had geen significant effect op de systemische blootstelling aan amlodipine. Echter, sterke remmers van CYP3A (bijv, itraconazol, claritromycine) kunnen de plasmaconcentraties van amlodipine in sterkere mate verhogen.

Impact Of Amlodipine On Other Drugs

Amlodipine is een zwakke remmer van CYP3A en kan de blootstelling aan CYP3A-substraten verhogen.

Het gelijktijdig toedienen van amlodipine heeft geen invloed op de blootstelling aan atorvastatine, digoxine, ethanol en de protrombinetijd van warfarine.

Simvastatine

Het gelijktijdig toedienen van meervoudige doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine resulteerde in een 77% toename van de blootstelling aan simvastatine vergeleken met simvastatine alleen .

Cyclosporine

Een prospectieve studie bij niertransplantatiepatiënten (N=11) toonde een gemiddelde stijging van 40% in de cyclosporinespiegel bij gelijktijdige behandeling met amlodipine .

Tacrolimus

Een prospectieve studie bij gezonde Chinese vrijwilligers (N=9) met CYP3A5-expressers toonde een 2,5- tot 4-voudige toename van de blootstelling aan tacrolimus bij gelijktijdige toediening met amlodipine in vergelijking met tacrolimus alleen. Deze bevinding werd niet waargenomen bij CYP3A5 niet-expressie personen (N= 6).

Echter is een 3-voudige toename in plasmablootstelling aan tacrolimus gemeld bij een niertransplantatiepatiënt (CYP3A5 niet-expressie persoon) bij het starten van amlodipine voor de behandeling van post-transplantatie hypertensie, resulterend in verlaging van de tacrolimus dosis. Ongeacht de status van het CYP3A5-genotype kan de mogelijkheid van een interactie met deze geneesmiddelen niet worden uitgesloten.

Pediatrische patiënten

Tweeënzestig hypertensieve patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar kregen doses NORVASC tussen 1,25 mg en 20 mg. De voor gewicht gecorrigeerde klaring en het verdelingsvolume waren vergelijkbaar met de waarden bij volwassenen.

Klinische studies

Effecten bij hypertensie

Volwassen patiënten

De antihypertensieve werkzaamheid van NORVASC is aangetoond in in totaal 15 dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studies waaraan 800 patiënten met NORVASC en 538 met placebo deelnamen. Eenmaal daagse toediening gaf statistisch significante placebogecorrigeerde verlagingen van de bloeddruk in rugligging en staande positie 24 uur na toediening, van gemiddeld ongeveer 12/6 mmHg in staande positie en 13/7 mmHg in rugligging bij patiënten met milde tot matige hypertensie. Behoud van het bloeddrukeffect gedurende het doseringsinterval van 24 uur werd waargenomen, met weinig verschil in piek- en daaleffect. Tolerantie werd niet aangetoond bij patiënten die tot 1 jaar werden onderzocht. De 3 parallelle, vaste dosis, dosis-respons studies toonden aan dat de verlaging van de bloeddruk in rugligging en stand binnen het aanbevolen doseringsbereik dosis-gerelateerd was. De effecten op de diastolische druk waren vergelijkbaar bij jonge en oudere patiënten. Het effect op de systolische druk was groter bij oudere patiënten, wellicht als gevolg van een hogere systolische druk bij de uitgangswaarde. De effecten waren vergelijkbaar bij zwarte en blanke patiënten.

Pediatrische patiënten

Tweehonderdachtenzestig hypertensieve patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar werden eerst gerandomiseerd naar NORVASC 2,5 of 5 mg eenmaal daags gedurende 4 weken en vervolgens opnieuw gerandomiseerd naar dezelfde dosis of naar placebo gedurende nog eens 4 weken. Patiënten die aan het eind van de 8 weken 2,5 mg of 5 mg kregen, hadden een significant lagere systolische bloeddruk dan degenen die als tweede waren gerandomiseerd naar placebo. De grootte van het behandelingseffect is moeilijk te interpreteren, maar het is waarschijnlijk minder dan 5 mmHg systolisch bij de dosis van 5 mg en 3,3 mmHg systolisch bij de dosis van 2,5 mg. Bijwerkingen waren vergelijkbaar met die bij volwassenen.

Effecten bij chronische stabiele angina

De effectiviteit van 5-10 mg/dag NORVASC bij door inspanning veroorzaakte angina is geëvalueerd in 8 placebogecontroleerde, dubbelblinde klinische onderzoeken met een duur tot 6 weken, waaraan 1038 patiënten (684 NORVASC, 354 placebo) met chronische stabiele angina waren deelgenomen. In 5 van de 8 onderzoeken werden significante toenames in inspanningstijd (fiets of loopband) gezien met de dosis van 10 mg. Toenames in symptoom-beperkte inspanningstijd bedroegen gemiddeld 12,8% (63 sec) voor NORVASC 10 mg, en gemiddeld 7,9% (38 sec) voor NORVASC 5 mg. NORVASC 10 mg verlengde ook de tijd tot 1 mm ST-segmentdeviatie in verschillende onderzoeken en verlaagde het aantal angina pectorisaanvallen. De aanhoudende werkzaamheid van NORVASC bij angina-patiënten is aangetoond bij langdurige toediening. Bij patiënten met angina pectoris waren er geen klinisch significante verlagingen van de bloeddruk (4/1 mmHg) of veranderingen in de hartfrequentie (+0,3 spm).

Effecten bij vasospastische angina

In een dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek met een duur van 4 weken bij 50 patiënten, verminderde NORVASC-therapie de aanvallen met ongeveer 4/week vergeleken met een placebovermindering van ongeveer 1/week (p<0,01). Twee van 23 NORVASC- en 7 van 27 placebopatiënten stopten met de studie wegens gebrek aan klinische verbetering.

Effecten bij gedocumenteerde coronaire hartziekte

In PREVENT, werden 825 patiënten met angiografisch gedocumenteerde coronaire hartziekte gerandomiseerd naar NORVASC (5-10 mg eenmaal daags) of placebo en gedurende 3 jaar gevolgd. Hoewel de studie geen significantie aantoonde voor de primaire doelstelling van verandering in coronaire luminale diameter zoals beoordeeld door kwantitatieve coronaire angiografie, suggereerden de gegevens een gunstig resultaat met betrekking tot minder ziekenhuisopnames voor angina pectoris en revascularisatieprocedures bij patiënten met CAD.

CAMELOT nam 1318 patiënten op met recent door angiografie gedocumenteerde CAD, zonder linker coronaire hartziekte en zonder hartfalen of een ejectiefractie <40%. Patiënten (76% mannen, 89% Kaukasisch, 93% ingeschreven in Amerikaanse vestigingen, 89% met een voorgeschiedenis van angina, 52% zonder PCI, 4% met PCI en zonder stent, en 44% met een stent) werden gerandomiseerd naar dubbelblinde behandeling met ofwel NORVASC (5-10 mg eenmaal daags) ofwel placebo naast de standaardzorg die aspirine (89%) omvatte, statines (83%), bètablokkers (74%), nitroglycerine (50%), antistollingsmiddelen (40%), en diuretica (32%), maar geen andere calciumkanaalblokkers. De gemiddelde duur van de follow-up was 19 maanden. Het primaire eindpunt was de tijd tot het eerste optreden van een van de volgende gebeurtenissen: ziekenhuisopname voor angina pectoris, coronaire revascularisatie, myocardinfarct, cardiovasculair overlijden, hartstilstand na reanimatie, ziekenhuisopname voor hartfalen, beroerte/TIA, of perifeer vaatlijden. In totaal deden zich 110 (16,6%) en 151 (23,1%) eerste voorvallen voor in respectievelijk de NORVASC- en de placebogroep, voor een hazard ratio van 0,691 (95% CI: 0,540-0,884, p = 0,003). Het primaire eindpunt is samengevat in figuur 1 hieronder. De uitkomst van deze studie was grotendeels afgeleid van de preventie van ziekenhuisopnames voor angina pectoris en de preventie van revascularisatieprocedures (zie tabel 1). Effecten in verschillende subgroepen worden getoond in figuur 2.

In een angiografisch deelonderzoek (n=274) uitgevoerd binnen CAMELOT, was er geen significant verschil tussen amlodipine en placebo op de verandering van het atheroomvolume in de kransslagader zoals beoordeeld met intravasculaire echografie.

Figuur 1 – Kaplan-Meier analyse van samengestelde klinische uitkomsten voor NORVASC versus Placebo

Figuur 2 – Effecten op primair eindpunt van NORVASC versus Placebo in subgroepen

Figuur 2 – Effecten op primair eindpunt van NORVASCgroepen

Tabel 1 hieronder geeft een samenvatting van het significante samengestelde eindpunt en de klinische uitkomsten van de samenstellingen van het primaire eindpunt. De andere componenten van het primaire eindpunt, waaronder cardiovasculair overlijden, hartstilstand na reanimatie, myocardinfarct, ziekenhuisopname voor hartfalen, beroerte/TIA, of perifeer vaatlijden, toonden geen significant verschil aan tussen NORVASC en placebo.

Tabel 1. Incidence of Significant Clinical Outcomes for CAMELOT

Clinical Outcomes N (%)	NORVASC (N=663)	Placebo (N=655)	Risk Reduction (p-value)
Composite CV Endpoint	110 (16.6)	151 (23.1)	31% (0.003)
Hospitalization for Angina*	51 (7.7)	84 (12.8)	42% (0.002)
Coronary Revascularization*	78 (11.8)	103 (15.7)	27% (0.033)
* Total patients with these events

Studies In Patients With Heart Failure

NORVASC has been compared to placebo in four 8-12 weken bij patiënten met hartfalen van NYHA-klasse II/III, waarbij in totaal 697 patiënten betrokken waren. In deze onderzoeken was er geen bewijs van verslechtering van het hartfalen op basis van metingen van inspanningstolerantie, NYHA-classificatie, symptomen of linker ventriculaire ejectiefractie. In een langdurig (follow-up ten minste 6 maanden, gemiddeld 13.8 maanden) placebogecontroleerd onderzoek naar mortaliteit/morbiditeit van NORVASC 5-10 mg bij 1153 patiënten met hartfalen van NYHA-klasse III (n=931) of IV (n=222) die stabiele doses diuretica, digoxine, en ACE-remmers gebruikten, NORVASC had geen effect op het primaire eindpunt van het onderzoek, namelijk het gecombineerde eindpunt van sterfte door alle oorzaken en cardiale morbiditeit (zoals gedefinieerd door levensbedreigende aritmie, acuut myocardinfarct, of ziekenhuisopname voor verergerd hartfalen), of op de NYHA-classificatie, of symptomen van hartfalen. De totale gecombineerde sterfte door alle oorzaken en cardiale morbiditeit waren 222/571 (39%) voor patiënten met NORVASC en 246/583 (42%) voor patiënten met placebo; de cardiale morbiditeit vertegenwoordigde ongeveer 25% van de eindpunten in de studie.

Een andere studie (PRAISE-2) randomiseerde patiënten met NYHA klasse III (80%) of IV (20%) hartfalen zonder klinische symptomen of objectieve aanwijzingen voor onderliggende ischemische ziekte, met stabiele doses ACE-remmers (99%), digitalis (99%) en diuretica (99%), naar placebo (n=827) of NORVASC (n=827) en volgde hen gedurende gemiddeld 33 maanden. Er was geen statistisch significant verschil tussen NORVASC en placebo in het primaire eindpunt van sterfte door alle oorzaken (95%-betrouwbaarheidsgrenzen van 8% reductie tot 29% toename bij NORVASC). Bij NORVASC waren er meer meldingen van pulmonaal oedeem.