PMC

Teratogenese veroorzaakt door biotinedeficiëntie

Hoewel een biotinedeficiëntie die ernstig genoeg is om haaruitval, dermatitis of disfunctie van het centrale zenuwstelsel te veroorzaken nog nooit gemeld werd bij een menselijke zwangerschap, doen verschillende waarnemingen vrezen dat marginale graden van biotinedeficiëntie teratogeen zou kunnen zijn bij mensen (7). Deze bespreking geeft een overzicht van de huidige kennis en bevindingen betreffende de biotinetoestand tijdens de menselijke zwangerschap en probeert een verband te leggen tussen potentiële mechanismen van teratogenese veroorzaakt door biotinetekort (Fig. 1).

Biotinetekort is teratogeen bij verschillende diersoorten bij graden van tekort die geen fysieke bevindingen bij drachtige dieren opleveren, waaronder kippen, kalkoenen, en muizen (8). Biotinedeficiëntie veroorzaakt gespleten lippen en gehemeltespleten en belemmert de groei van lange beenderen bij muizen. Zwak biotine transport door de placenta kan leiden tot biotine deficiëntie bij de foetus. Studies van ons laboratorium en anderen (9,10) hebben aangetoond dat het transport van biotine door de menselijke placenta traag is en geen substantiële gradiënt van moeder op foetus genereert.

Verlaagde activiteit van de biotine-afhankelijke enzymen acetyl-CoA carboxylase (ACC)4 I en II en propionyl-CoA carboxylase (PCC) kan veranderingen in het vetmetabolisme veroorzaken en zou theoretisch kunnen leiden tot een verminderde synthese van PUFA en prostaglandines. Een tekort aan arachidonzuur en een tekort aan prostaglandinen zijn teratogeen. Zo werken de teratogene effecten van glucocorticoïden of fenytoïne (Dilantin), die een gespleten gehemelte veroorzaken bij gevoelige muizenstammen (11,12), althans gedeeltelijk, via arachidonzuurtekort en prostaglandinedeficiëntie. Werkend via fosfolipase A2-remmende proteïnen, remmen glucocorticoïden en fenytoïne de fosfolipase A2-gemedieerde vrijlating van arachidonzuur uit membraanfosfolipiden (13). Dit tekort aan arachidonzuur leidt tot een gebrekkige synthese van prostaglandineproducten in de cyclooxygenase route (b.v. prostaglandine E2) die nodig zijn voor een goede groei van de palatale plaat, elevatie en fusie. Arachidonzuur toegediend onderhuids aan het moederdier van de muis vermindert de incidentie van glucocorticoïde en fenytoïne teratogenese met de helft. Een soortgelijke vermindering van de teratogenese wordt veroorzaakt door arachidonzuur dat in foetale cultuur wordt toegediend (14). Bovendien veroorzaken cyclo-oxygenaseremmers (b.v. indomethacine, aspirine, fenylbutazon) bij hoge doses in foetale cultuur direct gespleten gehemelte; bij lagere doses keren zij de verbeterende effecten van arachidonzuur om (15). Studies van Watkins e.a. (16) hebben aangetoond dat de skeletafwijkingen bij kuikens met een tekort aan biotine veroorzaakt worden door stoornissen in het (n-6) vetzuurmetabolisme, met name een verminderde metafyseale prostaglandine E2. De effecten op de bot- en kraakbeenvetzuursamenstelling zijn waarschijnlijk relevant voor zoogdieren in het algemeen en voor de menselijke foetus in het bijzonder. Bij biotine-deficiënte zuigelingen (17) en biotine-deficiënte ratten (18,19) zijn afwijkingen in de (n-6) vetzuursamenstelling en het (n-6) vetzuurmetabolisme gerapporteerd. Bovendien, in een dieet-interactie studie uitgevoerd bij ratten (20), verhinderde suppletie van PUFA bijna volledig de cutane manifestaties van biotine deficiëntie.

Effecten op genexpressie zouden synergetisch kunnen werken of in plaats van effecten op carboxylase activiteit om de teratogene effecten van biotine deficiëntie te mediëren. Zoals gerapporteerd door Zempleni (21), vermindert biotinegebrek de abundantie van K12-biotinylated histone H4 (K12BioH4) en K9-biotinylated histone H2A (K9BioH2A) in menselijke en dierlijke retrotransposons. Verminderde abundantie van gebiotinyleerde histonen op deze loci verhoogt de transcriptionele activiteit van retrotransposons, de productie van virale deeltjes, en de frequentie van retrotransposities en chromosomale abnormaliteiten.

Wat de mechanismen op cellulair en moleculair niveau ook mogen zijn, Zempleni en Mock (8) hebben het sterke bewijs, waaronder de baanbrekende observaties van Watanabe, dat biotinegebrek bij de moeder zeer teratogeen is bij muizen in een mate van gebrek die geen tekenen of symptomen bij het moederdier veroorzaakt, opnieuw bekeken.

In een studie van onze groep bij CD-1 muizen (22), werd de biotine status van het moederdier gecontroleerd door het voeren van diëten met variërend eiwitgehalte. Deze en andere hier beschreven dierstudies werden individueel goedgekeurd door het Animal Care and Use Committee van de University of Arkansas for Medical Sciences.

Hoewel er geen openlijke tekenen van deficiëntie verschenen bij de moederdieren, daalde de biotine uitscheiding en steeg de 3-hydroxyisovaleric acid (3HIA) uitscheiding met toenemende eiwitconcentraties; de percentages van gespleten gehemelte en ledemaat hypoplasie benaderden 100% bij eiwitconcentraties >5%. De volgende 3 controle diëten werden gebruikt: 1) ongezuiverd knaagdierdieet, 2) 0% eiwit, en 3) een 25% eiwitdieet aangevuld met voldoende biotine om alle biotine-bindende plaatsen van avidine te bezetten en nog steeds een overmaat vrije biotine te leveren. Alle 3 groepen hadden vergelijkbare lage percentages misvormingen (<3%).

De biotinestatus van de foetus correleerde significant met de biotinestatus van de moeder, afgemeten aan de leverbiotine- en PCC-activiteit; de PCC-activiteit bij foetussen met een tekort was echter verlaagd tot ∼20% van de foetussen met een moeder met een tekort. In een later onderzoek naar het mechanisme van verminderde carboxylase activiteit in foetussen en moederdieren (23), leidde een 5% eiwitdieet tot de verwachte hoge incidentie van misvormingen zonder openlijke tekenen van deficiëntie bij de moederdieren. Bij deficiënte moederdieren waren de hepatische holocarboxylase abundanties voor hepatisch ACC, pyruvaat carboxylase, PCC, en β-methylcrotonyl-CoA carboxylase (MCC) slechts de helft van die van voldoende moederdieren; bij deficiënte foetussen waren de hepatische holocarboxylase abundanties <10% van voldoende foetussen. Voor ACC, PCC, MCC, en holocarboxylase synthetase, waren de mRNA abundanties niet verschillend tussen deficiënte en voldoende foetussen of moeders. De waargenomen verminderingen in gebiotinyleerde carboxylase activiteit en massa naast normale genexpressie voor de carboxylases ondersteunen een mechanisme waarin maternale biotine deficiëntie resulteert in een gebrek aan voldoende biotine om apocarboxylases in de foetus te biotinyleren, ondanks de normale expressie van genen die coderen voor de apocarboxylases en holocarboxylase synthetase. Het relatieve behoud van maternale carboxylase activiteiten suggereert dat de beperkte hoeveelheid biotine die beschikbaar is om eiwitten te biotinyleren, in de lever van het moederdier wordt opgeslaan. In tegenstelling tot zijn vermogen om verschillende andere microvoedingsstoffen op te vangen, lijkt de muizenfoetus een inefficiënte biotineparasiet van het moederdier te zijn.