PMC

Het geheugen maakt het mogelijk om informatie op te slaan en terug te vinden na seconden tot jaren en is essentieel voor het dagelijks leven. Dit nummer van Current Biology werpt een brede blik op de biologie van het geheugen. Er is geen universele definitie van geheugen, maar wij beschouwen de term als een verwijzing naar blijvende veranderingen in de mechanismen van gedrag op basis van eerdere ervaring met omgevingsinput; de nadruk ligt hier op specifieke plasticiteitssystemen, methoden die organismen hebben geëvolueerd om informatie vast te houden die op een later tijdstip van pas kan komen. In de praktijk is er sprake van geheugen wanneer sommige waargenomen output op tijdstip B kan worden toegeschreven aan een eerdere input-ervaring op tijdstip A. De gebruikelijke opzet die nodig is om die toeschrijving op vaste grond te plaatsen is als volgt. Een groep personen krijgt op tijdstip A input X, terwijl een andere groep dat niet krijgt (of beter, een ongerelateerde input Y krijgt). Vervolgens wordt na een vertraging gezegd dat de prestatie op tijdstip B van het geheugen afhangt als de individuen in de eerste groep anders presteren dan die in de andere groep. Merk op dat andere mogelijke verklaringen voor de verandering in de prestatie van de eerste groep, zoals verwonding en ziekte, eerst moeten worden uitgesloten, zo nodig met extra controlegroepen; bovendien, als de gedragsverandering niet optreedt in de eerste groep, wijst dat niet noodzakelijk op de afwezigheid van leren – de proefpersonen moeten aantoonbaar aandacht hebben voor input X. Een alledaags voorbeeld: geen bloemen kopen voor een echtgenoot ter gelegenheid van een huwelijksverjaardag kan leiden tot onaangename geassocieerde gevolgen, dus elk jaar bloemen kopen wordt iets om te onthouden. (Gelukkig kunnen sommige situaties leiden tot eenmalig leren!) Een van de grote uitdagingen van de wetenschap is het begrijpen van de biologische mechanismen die het geheugen ondersteunen.

Dit nummer bevat een uitgebreid overzicht van de biologie van het geheugen. De dekking omvat een breed scala van fyla’s en soorten – van bacteriën (Escherichia coli) tot planten (Arabidopsis) tot dieren, met inbegrip van ongewervelde dieren – Drosophila, stinkwantsen, wespen en mieren – en gewervelde dieren – muizen, ratten, apen en mensen; van biologische niveaus van analyses – genregulatie, signaaltransductie, cellulaire/synaptische veranderingen, vorming van neurale netwerken (biologisch en synthetisch) en veranderingen in regionale hersenactiviteit; en van belichamingen – bacteriën die veranderingen in hun biochemische omgeving coderen, planten die jaarlijkse verschillen in de duur van seizoensgebonden koude en warme perioden registreren, de constructie van synthetische geheugencircuits, aanpassingen van immuunsystemen die een verhoogde reactie op antigenen bij latere blootstelling mogelijk maken, waardoor ziekteverwekkers worden aangepakt zonder de rest van het lichaam aan te vallen, en natuurlijk de opslag van informatie door centrale zenuwstelsels. Bovendien illustreert dit nummer de opvallende convergentie van de kennis over fundamentele cognitieve processen bij menselijke en niet-menselijke dieren die in de afgelopen vier decennia heeft plaatsgevonden. Deze convergentie zou de ontwikkeling moeten vergemakkelijken van diermodellen van het geheugen die kunnen helpen bij het oplossen van fundamentele mysteries over de biologie van het geheugen. Uiteindelijk rust ons vermogen om het volledige potentieel van dergelijke diermodellen te benutten op de rots van de evolutie, de zekere wetenschap dat de hersenen, met uitzondering van de menselijke hersenen, net als onze andere organen zijn geëvolueerd.

De vooruitgang in de richting van het begrijpen van de biologie van het geheugen kan worden bevorderd door eerst een aantal basisonderscheiden te ontwarren. Een klassiek onderscheid is dat tussen leren en presteren. Veel factoren kunnen van invloed zijn op de prestaties bij een test, waaronder enkele van dezelfde factoren die van invloed zijn op het leren. Een gebruikelijke oplossing voor dit klassieke probleem is de inputs op het eerste tijdstip te variëren en een gemeenschappelijke test te gebruiken om het leren te beoordelen. De prestatiefactoren worden gelijkgesteld door het gebruik van de gemeenschappelijke test, zodat het veilig is om verschillen in de prestaties op de test toe te schrijven aan het leren dat heeft plaatsgevonden als gevolg van de verschillende inputs. Een ander gangbaar onderscheid is dat tussen leren en geheugen. Leren is het proces van het verwerven van nieuwe informatie, terwijl geheugen het vasthouden van specifieke informatie gedurende een bepaalde tijd inhoudt. Interessant is dat, hoewel dit onderscheid mechanistisch gezien in het centrale zenuwstelsel lijkt te zijn gegradeerd, Stock en Zhang het bewijs leveren dat leren en geheugen in bacteriën moleculair gescheiden processen zijn. Dit roept de intrigerende vraag op welk functioneel doel ten grondslag ligt aan de evolutie van trapsgewijze leer- en geheugenprocessen in zenuwstelsels.

Geheugen komt in vele vormen voor. Vroege benaderingen van de studie van het geheugen richtten zich op het vasthouden van informatie die over vaste elementen ging. Bijvoorbeeld, leren dat element X geassocieerd is met element Y vertegenwoordigt een klassieke vorm van leren. Deze klassieke benadering blijft de belangstelling wekken. Nieuwere benaderingen richten zich echter op itemspecifiek geheugen. Een reeks items kan bijvoorbeeld sequentieel of simultaan worden gepresenteerd, gevolgd door een vertraging en een daaropvolgende beoordeling van het geheugen voor elk item in de reeks.

Een centrale vraag in de biologie van het geheugen is de mate waarin onderliggende mechanismen tussen soorten worden gedeeld. Het antwoord op deze vraag lijkt te zijn dat de fundamentele moleculaire en cellulaire mechanismen van het geheugen in opmerkelijke mate tijdens de evolutie bewaard zijn gebleven. Een fascinerend voorbeeld van een dergelijk behoud wordt beschreven door Song et al. in hun overzicht over vernalisatie, een geheugenachtig fenomeen dat bij planten wordt waargenomen en waarbij blootstelling van een plant aan langdurige koude de bloei versnelt tijdens de daaropvolgende blootstelling aan warme omstandigheden, bijvoorbeeld in de lente. Vernalisatie in de plant Arabidopsis thaliana wordt bereikt via modulatie van de expressie van het bloemrepressorgen FLOWERING LOCUS C (FLC). Tijdens een koude periode wordt de expressie van FLC geleidelijk gedownreguleerd via epigenetische repressie, en deze repressie blijft voortduren wanneer de planten terugkeren naar warmere temperaturen. Interessant is dat bij langere perioden van koude de epigenetische repressieve veranderingen in het FLC-chromatine geleidelijk accumuleren, zodat, tijdens een daaropvolgende periode van warmere temperaturen, de bloei in de planten wordt versneld, en deze versnelling is kwantitatief evenredig met de accumulatie van de epigenetische veranderingen. Song et al. wijzen erop dat de specifieke mechanismen die ten grondslag liggen aan vernalisatie in Arabidopsis parallellen vertonen in Drosophila en zoogdieren, en speculeren dat accumulatie van epigenetisch geheugen een algemene rol kan spelen in het geheugen. Gezien de toenemende waardering van het belang van epigenetische mechanismen bij de vorming en instandhouding van het geheugen bij dieren, is dit idee waarschijnlijk juist.

Een ander treffend voorbeeld van de instandhouding van geheugenmechanismen is de alomtegenwoordigheid van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren in het dierenrijk. De belangrijkste kandidaat voor een synaptisch mechanisme van leren en geheugen bij zoogdieren is langetermijnpotentiatie (LTP), dat wordt gemedieerd door activering van postsynaptische NMDA-receptoren (zie ). NMDA receptoren zijn echter niet uniek voor zoogdieren; het zenuwstelsel van dieren variërend van nematode wormen tot slakken tot vliegen tot vissen bezitten allemaal NMDA receptoren, en niet-mammalia dieren vertonen ook NMDA receptor-afhankelijke vormen van leren en geheugen.

Hoewel alle dieren een gemeenschappelijke celbiologie van het geheugen lijken te delen, is het onzeker in hoeverre fundamentele mnemotechnische processen die ten grondslag liggen aan het geheugen gedeeld worden door zeer uiteenlopende soorten. Het fenomeen van geheugenconsolidatie illustreert dit punt. Consolidatie van het geheugen in de hersenen van zoogdieren vindt plaats op twee niveaus, het cellulaire/synaptische niveau en het systeemniveau. De mechanismen van geheugenconsolidatie op cellulair/synaptisch niveau worden vrij goed begrepen; zij omvatten de activering van diverse proteïnekinasen of proteïnefosfatasen, die op hun beurt eiwitsynthese en gentranscriptie of -repressie op gang kunnen brengen. De moleculaire producten van deze eiwitsynthese en gentranscriptie/repressie bemiddelen de versterking en groei, of de verzwakking en terugtrekking, van synapsen; het eindresultaat is de aanhoudende wijziging van neurale circuits in het zenuwstelsel van een dier dat het geheugen vormt.

De mechanismen van consolidatie op cel/synaptisch niveau lijken universeel te zijn onder dieren; zo is activering van de transcriptiefactor cyclisch AMP-reactie-element bindend eiwit (CREB) een noodzakelijke stap in de consolidatie op cel/systeemniveau van vele vormen van ongewerveld en gewerveld geheugen. Zoals besproken door Preston en Eichenbaum , gaat de consolidatie van sommige herinneringen in de hersenen van zoogdieren echter gepaard met een tijdsafhankelijke overdracht van informatie van het ene hersengebied, de hippocampus, naar een ander, de mediale prefrontale cortex. De functionele reden voor deze informatieoverdracht is onduidelijk, evenals de vraag of de overdracht permanent is, zoals door sommigen wordt voorgesteld, of dat in plaats daarvan, zoals Preston en Eichenbaum stellen, herinneringen permanent in beide gebieden kunnen verblijven, waardoor de twee geheugenrepresentaties onder bepaalde omstandigheden kunnen interageren. Het doel van deze post-learning interactie tussen de hippocampus en de mediale prefrontale cortex, volgens Preston en Eichenbaum , is de vorming van geheugen ‘schema’s’, die een dier bijvoorbeeld de mogelijkheid geven om conflicten tussen nieuwe gebeurtenissen en oude herinneringen op te lossen.

Hoe dan ook, op dit moment is het bewijs voor systeemniveau consolidatie bij ongewervelde geheugens schaars (maar zie ). Een ander mogelijk verschil tussen gewervelde en ongewervelde mnemotechnieken betreft de rol van de slaap bij geheugenconsolidatie. Zoals beschreven door Abel en collega’s, is slaap van cruciaal belang voor de consolidatie van vele vormen van geheugen bij zoogdieren. Opvallend is dat elektrofysiologische opnamen van enkele ‘plaatscel’-neuronen in de hippocampus van ratten tijdens een ruimtelijke leerervaring en tijdens de niet-REM slaap onmiddellijk na het leren, hebben aangetoond dat de neuronen vergelijkbare patronen van vuren vertonen tijdens leren en slaap. Deze bevinding heeft geleid tot het idee dat door het leren geïnduceerde patronen van hippocampale activiteit worden “nagespeeld” tijdens de niet-REM slaap en dat deze hippocampale reactivering een rol speelt bij geheugenconsolidatie. (Het herhalen van leergerelateerde neuronale activiteit tijdens de slaap is ook gerapporteerd voor vocaal leren bij zangvogels). Of een soortgelijk proces ook bij ongewervelden optreedt, is niet bekend. Slaap-achtig gedrag is waargenomen bij ongewervelden, met name Caenorhabditis elegans en Drosophila. Bovendien werd onlangs gemeld dat slaap cruciaal is voor een vorm van eendagsgeheugen bij de vlieg. De reactivering van specifieke patronen van leer-geïnduceerde neurale activiteit tijdens de slaap is echter nog niet gedocumenteerd bij een ongewervelde. Ook is het bewijs voor de aanwezigheid van een slaaptoestand bij sommige ongewervelde dieren die ondubbelzinnig in staat zijn tot leren, zoals weekdieren, niet eenduidig.

Naast de intrinsieke intellectuele fascinatie is de vraag hoe evolutionair geconserveerd de neurale processen van het geheugen zijn voor neurobiologen interessant om twee andere belangrijke redenen, de ene praktisch, de andere ethisch. Neurobiologen hebben de neiging reductionistisch te zijn in hun benadering van gedrag en cognitie. Als kan worden aangetoond dat een neurobiologisch eenvoudig, experimenteel handelbaar organisme, zoals C. elegans, dezelfde vorm van geheugen – zeg, gewenning – vertoont als een aap, zullen de meeste neurobiologen die in die vorm van geheugen geïnteresseerd zijn er waarschijnlijk voor kiezen om met het eenvoudigere dier te werken. (Eenvoudiger dieren zijn meestal ook goedkoper, een niet onbelangrijk voordeel in deze tijden van verminderde extramurale financiering van onderzoek). Wat ethische overwegingen betreft, is het moeilijk te rechtvaardigen dat het leven van een aap of een muis wordt genomen als men bijvoorbeeld een slak kan gebruiken om een bepaald geheugengerelateerd fenomeen te bestuderen.

Vele soorten van hogere orde leren en geheugen kunnen echter alleen bij zoogdieren worden bestudeerd, en in sommige gevallen misschien alleen bij mensen. Zo concluderen Collett et al. dat insecten geen cognitieve kaarten gebruiken, ondanks de indrukwekkende vertoningen van ruimtelijke navigatie door sommige insectensoorten. Templer en Hampton daarentegen geven een overzicht van het bewijs dat kritische elementen van het episodisch geheugen, het geheugensysteem dat unieke persoonlijke ervaringen uit het verleden opslaat, gedeeld worden door mensen en niet-mensen zoals ratten en apen. De ontwikkeling van overtuigende diermodellen van episodisch geheugen is waardevol; vanuit het perspectief van een experimenteel neurobioloog zijn mensen misschien wel de minst aantrekkelijke van alle onderwerpen, zowel vanwege de onovertroffen complexiteit van hun hersenen als vanwege de relatieve ruwheid van de beschikbare experimentele instrumenten om menselijke hersenen te bestuderen. (Ondanks deze belangrijke wetenschappelijke belemmeringen zijn enkele van de belangrijkste intellectuele vorderingen in het begrijpen van het geheugen (b.v. ) afkomstig van studies van mensen.)

De ontwikkeling van geldige diermodellen van het geheugen is belangrijk omdat dergelijke modellen een aanzienlijk potentieel hebben voor translationeel onderzoek om de resultaten te verbeteren, b.v. de geheugenstoornissen die optreden bij het ouder worden en als gevolg van ziekte. Een reeks amnesiesyndromen bij de mens vertonen opvallende tekorten in het episodisch geheugen. Mensen met de ziekte van Alzheimer (AD), bijvoorbeeld, vertonen ernstige stoornissen in het episodisch geheugen. Uiteindelijk en onvermijdelijk verliezen patiënten met de ziekte van Alzheimer hun cognitieve functies, waardoor zij zelfs hun naaste vrienden en familieleden niet meer kunnen herkennen. Naast de ziekte van Alzheimer is het episodisch geheugen ook aangetast bij een hele reeks andere aandoeningen, waaronder laesies aan de frontale kwab, de ziekte van Huntington, lichte cognitieve stoornissen, normale veroudering, schizofrenie, en beroerte. De maatschappelijke impact van geheugenstoornissen is duizelingwekkend. Naast de enorme persoonlijke en emotionele kosten die dergelijke stoornissen met zich meebrengen, kosten zij de Amerikaanse economie jaarlijks ongeveer 200 miljard dollar. Verwacht wordt dat de financiële en maatschappelijke gevolgen van geheugenstoornissen zullen toenemen naarmate de bevolking van ouderen toeneemt. Momenteel zijn er ongeveer 5,4 miljoen Amerikanen met de ziekte van Alzheimer; tegen 2025 zullen dat er naar schatting 6,7 miljoen zijn en tegen 2050 11 tot 16 miljoen. Een beter begrip van de mechanismen van geheugen en geheugenstoornissen kan uiteindelijk zowel de escalerende kosten van de gezondheidszorg als onnodig lijden bij AD verminderen. Merk op dat zelfs kleine verbeteringen in het behoud van cognitieve functies enorme gevolgen kunnen hebben voor het welzijn, de sociale betrokkenheid en de productiviteit door de kosten voor gezondheidszorg en langdurige zorg te verlagen.

Het meeste onderzoek met diermodellen van AD beoordeelt alleen algemene aspecten van leren en geheugen, en dus is de translationele relevantie voor episodische geheugenstoornissen bij AD onzeker. Dit is een belangrijk en wijdverbreid probleem, omdat verschillende benaderingen voor het modelleren van AD veelbelovend leken in de vroege stadia van preklinisch onderzoek, om vervolgens te falen in klinische studies. Zo hebben ten minste 20 verbindingen in preklinische studies en klinische proeven van fase II van de ziekte van Alzheimer voorlopig voordelen aangetoond, maar zijn zij er in klinische proeven van fase III niet in geslaagd consistent succes te boeken, hetgeen bij 40-50% van de geteste verbindingen het geval is. Recente voorbeelden zijn kandidaat-geneesmiddelen die bij klinische proeven in fase II (AZD-103, bapineuzumab) en fase III (atorvastatine, fenerine, rosiglitiazone, tarenflurbil, tramiprostate) zijn mislukt wegens gebrek aan werkzaamheid. Dit probleem wordt nog verergerd doordat niet-succesvolle preklinische en klinische proeven vaak niet worden gepubliceerd. Belangrijk is bijvoorbeeld dat ons begrip van de moleculaire grondslagen van de ziekte van Alzheimer veel groter is dan ons vermogen om de soorten cognitieve stoornissen die klinisch worden waargenomen, te modelleren. De mogelijkheid om met succes de vertaalslag te maken van dier naar mens zal worden verbeterd door de ontwikkeling van benaderingen die modellering van de specifieke geheugenstoornissen omvatten die bij klinische populaties worden waargenomen, in plaats van algemene geheugenevaluaties (bijvoorbeeld ruimtelijk geheugen) die niet specifiek bij AD worden aangetast.

Naast geheugenstoornissen als gevolg van moleculaire afwijkingen – zoals de amyloïde plaques en neurofibrillaire tangles van de ziekte van Alzheimer – en hersenletsel, lijden mensen ook aan stoornissen, met name posttraumatische stressstoornis (PTSS) en drugsverslaving, die worden veroorzaakt door een abnormale hyperactivering van geheugengerelateerde processen. Twee recente ontwikkelingen in ons begrip van de mechanismen van geheugenbehoud houden een bijzondere belofte in voor de behandeling van PTSS en andere stoornissen van overprikkeld geheugen. De eerste, beschreven in de primer van Alberini en LeDoux , is de erkenning dat reactivering van een geconsolideerd geheugen door een stimulus die het dier herinnert aan de oorspronkelijke leerervaring (dit is typisch de geconditioneerde stimulus in een klassiek conditioneringsparadigma) een nieuwe ronde van consolidatie (‘reconsolidatie’) kan uitlokken; reactivatie-geïnduceerde reconsolidatie van een geheugen hangt af van veel van dezelfde processen, met name eiwitsynthese, die nodig zijn voor de oorspronkelijke consolidatie van het geheugen. (De mechanismen van oorspronkelijke consolidatie en reconsolidatie verschillen echter in bepaalde opzichten). Er zijn aanwijzingen dat wanneer herinneringen een succesvolle reconsolidatie ondergaan, zij versterkt worden. Omgekeerd, als reconsolidatie wordt verstoord (door bijvoorbeeld het toedienen van een proteïne synthese remmer aan een dier kort na een herinnering stimulus), wordt de herinnering verzwakt of geheel geëlimineerd.

Dus, geconsolideerde herinneringen zijn niet onveranderlijk zoals eerder werd gedacht; in plaats daarvan zijn ze dynamisch en potentieel zeer labiel. De functie van reconsolidatie lijkt te zijn het verschaffen van de mogelijkheid om flexibel te reageren op een steeds veranderende omgeving; reconsolidatie stelt een organisme in staat zijn herinneringen bij te werken, hetzij te versterken of te verzwakken, zonder opnieuw te moeten worden blootgesteld aan de oorspronkelijke leersituatie. De recente ontdekking (of beter gezegd, herontdekking) van reconsolidatie heeft geleid tot een poging om reconsolidatieve processen klinisch te gebruiken voor de behandeling van PTSD. Twee geneesmiddelen die zijn gebruikt bij menselijke patiënten in reconsolidatieprotocollen in een poging om traumatische herinneringen te verzwakken zijn propranolol, een β-adrenerge receptorantagonist (noradrenaline is betrokken bij geheugenreconsolidatie bij ratten) en rapamycine (of sirolimus), een remmer van eiwitsynthese. Helaas is geen van beide farmacologische interventies succesvol gebleken, misschien omdat zeer traumatische gebeurtenissen bij mensen gevolgen kunnen hebben die niet worden nagebootst in laboratoriumstudies met ratten en muizen.

Een tweede belangrijke vooruitgang in onze kennis van geheugenbehoud, niet vertegenwoordigd in dit nummer, is het bewijs dat een constitutief actieve isovorm van proteïne kinase C (PKC), bekend als PKMζ, een cruciale rol kan spelen bij het behoud van herinneringen. PKMζ mRNA wordt gevormd uit alternatieve splicing van het gen voor de atypische PKCζ; de PKMζ mRNA wordt vervolgens vervoerd naar dendrieten, waar het kan lokaal worden vertaald door leer-gerelateerde synaptische stimulatie, in het bijzonder stimulatie die induceert LTP . De PKMζ eiwit ontbreekt een regulerend domein en dus zijn activiteit normaal gesproken niet kan worden geremd (vandaar zijn aantrekkingskracht als een geheugenbehoud molecuul), maar farmacologische remmers van PKMζ zijn beschikbaar. Tal van studies hebben nu aangetoond dat remming van PKMζ lijkt te wissen geconsolideerde herinneringen, evenals gevestigde LTP . Maar niet alle vormen van geconsolideerde herinneringen zijn gevoelig voor verstoring door remming van PKMζ . Bovendien is de specificiteit van de remmers die zijn gebruikt om de activiteit van PKMζ blokkeren is onlangs in twijfel getrokken (besproken in ). Tenslotte is de precisie van de geheugenverzwakkende werking van PKMζ op dit moment niet te garanderen; in principe zouden niet-traumatische en traumatische herinneringen door remming van de activiteit van PKMζ in de hersenen zonder onderscheid gewist kunnen worden. Deze feiten suggereren dat manipulatie van de activiteit van PKMζ in de nabije toekomst waarschijnlijk niet klinisch bruikbaar zal blijken.

De grote uitdaging om de biologische mechanismen die het geheugen ondersteunen te begrijpen, ontvouwt zich in een gouden tijdperk van neurowetenschappelijk onderzoek. Een van de vooruitzichten voor de toekomst is het doel van de integratie van een diepgaand begrip van biologische mechanismen met geavanceerde modellen van de menselijke cognitie. Er zijn bijvoorbeeld steeds meer aanwijzingen dat specifieke aspecten van het menselijk geheugen kunnen worden gemodelleerd bij niet-menselijke dieren, waaronder processen als episodisch geheugen, declaratief geheugen en prospectief geheugen (‘herinneren om te herinneren’). De combinatie van deze benaderingen met nieuwe inzichten over de biologie van het geheugen heeft niet alleen het potentieel om een aantal diepgaande mysteries van de geest op te helderen, maar ook om translationeel onderzoek te bevorderen dat uiteindelijk kan bijdragen tot de ontwikkeling van therapeutische benaderingen van ernstige menselijke cognitieve stoornissen. Een andere reden voor optimisme is de snelle vooruitgang in de experimentele methodologieën die beschikbaar zijn voor het bestuderen van het geheugen. Zo maken optogenetische hulpmiddelen nu de gerichte expressie mogelijk van calciumindicatoren, of lichtgestuurde ionkanalen, neurotransmitterreceptoren en ionenpompen, in specifieke soorten neuronen; onderzoekers kunnen daardoor de activiteit van de neuronen in intacte dieren optisch controleren of op afstand manipuleren terwijl de dieren daadwerkelijk een geleerde ervaring aan het leren zijn of zich deze herinneren (zie bijvoorbeeld ). Deze en andere ontwikkelingen wijzen op een mooie toekomst voor het onderzoek naar hoe de hersenen informatie over het verleden opslaan en terughalen.