PMC

DISCUSSION

De meeste studies die de klinische en pathologische kenmerken van jonge patiënten met CRC onderzoeken, maken geen onderscheid tussen patiënten met bekende genetische risicofactoren en patiënten zonder bekende genetische risicofactoren. In de huidige studie hebben wij getracht de klinische en pathologische kenmerken te karakteriseren in een unieke populatie van jonge patiënten met CRC die geen bekende risicofactoren hadden op het moment van diagnose. De belangrijkste bevindingen van onze studie zijn dat een meerderheid van de jonge CRC-patiënten symptomatisch was op het moment van presentatie, overwegend linkszijdige laesies had (rectum en linker colon), en zich in een relatief laat stadium van hun ziekte presenteerde.

De klinische kenmerken bij presentatie in ons cohort zijn vergelijkbaar met die gevonden in andere gepubliceerde series over jonge CRC. In een review van 55 artikelen waarin patiënten met CRC jonger dan 40 jaar werden onderzocht, vonden O’Connell en collega’s14 dat de 2 meest voorkomende symptomen bij presentatie rectale bloeding (46%) en abdominale pijn (55%) waren. In onze populatie presenteerden patiënten met rectumkanker zich het vaakst met rectale bloedingen en veranderingen in de darmgewoonten, terwijl patiënten met darmkanker zich vaker presenteerden met chronische buikpijn, misselijkheid en braken, en rectale bloedingen.

In de meeste studies over CRC op jonge leeftijd waarin de histologische kenmerken worden onderzocht, wordt een hogere prevalentie van mucineuze of slecht gedifferentieerde tumoren, waaronder het zegelringtype, geconstateerd. Met behulp van de SEER nationale kankerdatabase vergeleken O’Connell et al13,14 colonkankerpatiënten in de leeftijd van 20 tot 40 jaar met een groep patiënten in de leeftijd van 60 tot 80 jaar. Wat de histologie betreft, stelden zij vast dat jongere patiënten meer mucineuze (15,7% vs. 11,5%) en signetcel- (3,8% vs. 0,8%) tumoren hadden in vergelijking met de oudere groep. Bovendien vonden zij dat jongere patiënten een statistisch significant hoger percentage slecht gedifferentieerde (27,3% vs 17,2%) en anaplastische (1,6% vs 0,7%) tumoren hadden in vergelijking met de oudere groep.

In ons cohort was het percentage mucineuze (11%) en signet cell (2%) subtypes hiermee vergelijkbaar. In ons cohort was de verdeling naar decennium van mucineuze histologie als volgt: 10-20-jarigen (33,3%), 20-30-jarigen (16,7%), 30-40-jarigen (13,7%), en 40-50-jarigen (9,29%). Op basis van deze bevindingen menen wij dat jongere patiënten met CRC een hoger percentage mucineuze histologie hebben in vergelijking met oudere (>50 jr) patiënten. Beide histologische kenmerken, samen met tumorinfiltrerende lymfocyten, komen vaak voor bij tumoren die ontstaan als gevolg van defect DNA mismatch repair (MMR). Defect DNA MMR is het genetische of epigenetische defect dat leidt tot de erfelijke CRC geassocieerd met het Lynch syndroom en kiembaanmutaties in de MMR genen, of tot de oudere CRC secundair aan DNA MMR inactivatie door hypermethylering van de MLH1 promoter. Tussen 17% en 31% van jongere CRC vertoont defect DNA MMR. Deze tumoren hebben een duidelijk klinisch beeld omdat zij meestal in de rechterzijde van het colon ontstaan, met een betere prognose dan CRC met intact DNA MMR. De DNA MMR status is noch in de huidige studie noch in die van O’Connell et al beschikbaar, hoewel we in de huidige studie patiënten met jong ontstane CRC met de diagnose Lynch syndroom hebben uitgesloten.

Wij vonden dat een meerderheid van onze patiënten gediagnosticeerd was met gevorderde ziekte op het moment van presentatie, wat consistent is met andere rapporten in de literatuur4,6,8,14,17. Een analyse uit 2006 van meer dan 42.000 patiënten uit de databases van het National Program of Cancer Registries en SEER toonde aan dat personen jonger dan 50 jaar minder gelokaliseerde (29,7% vs. 35,1%) en meer distante (21,9% vs. 16,0%) ziekte presenteerden in vergelijking met oudere volwassenen5. Bovendien kwam in dat overzicht proximale dikke darmkanker minder vaak voor bij personen jonger dan 50 jaar dan bij oudere volwassenen (32,1% vs. 42,6%) en waren de voor leeftijd gecorrigeerde incidentiecijfers het hoogst voor rectumkanker bij personen jonger dan 50 jaar. In ons cohort kwam rectumkanker vaker voor dan kanker van de proximale dikke darm (49,1% vs. 21,9%), en 66% van de patiënten presenteerde zich met stadium III of IV ziekte.

Late presentatie doet de vraag rijzen waarom de diagnose niet eerder wordt gesteld. Verschillende rapporten over CRC bij jonge patiënten bespreken het probleem van de late diagnose. Wij waren niet in staat om dit te onderzoeken vanwege het verwijzende karakter van onze praktijk en de moeilijkheid om een nauwkeurige datum te bepalen waarop de symptomen bij de meeste patiënten begonnen. Anderen14 melden dat vertragingen het gevolg zijn van patiëntgerelateerde factoren, zoals gebrek aan toegang, het negeren van symptomen en ontkenning door de patiënt, en van artsgerelateerde factoren, zoals een verkeerde diagnose. Een studie9 die specifiek arts-gerelateerde factoren in late diagnose onderzocht, vond dat ten minste 50% van de patiënten een arts-gerelateerde vertraging in diagnose had.

De huidige studie was met opzet ontworpen om zich te richten op de klinisch-pathologische kenmerken van jonge CRC-patiënten om een profiel van deze subgroep te ontwikkelen dat vroege herkenning van deze entiteit kan vergemakkelijken. Een van de belangrijkste sterke punten van deze studie is dat de resultaten bevestigen dat bij een grote groep “laag-risico” jonge patiënten met CRC-symptomen (zoals rectale bloedingen, verandering in de darmgewoonten, en chronische buikpijn), deze symptomen de verdenking van een onderliggende colorectale laesie moeten doen rijzen. Bovendien maakte het gedetailleerde en volledige medische dossier van kankerpatiënten een zeer nauwkeurige en grondige beoordeling van klinische en pathologische kenmerken mogelijk.

Een beperking van de huidige studie is dat het een doorverwijspopulatie is en geen populatie-gebaseerd cohort. Desondanks onthulden de meeste van de populatie-gebaseerde studies vergelijkbare bevindingen als de onze met betrekking tot klinische presentatie en pathologische kenmerken. Vanwege onze tertiaire zorginstelling kan het totale percentage patiënten dat als symptomatisch werd geïdentificeerd, vertekend zijn, maar de registratie van de klinische presentatie was gericht op de symptomen waarvoor de patiënten een arts bezochten, of dit nu in onze instelling was of in een andere instelling vóór de doorverwijzing. Een andere beperking van onze studie is dat veel patiënten in dit cohort nog niet zijn getest op microsatelliet instabiliteit, hetzij omdat artsen dit niet hebben voorgeschreven, hetzij omdat patiënten met hun ziekte kwamen voordat testen beschikbaar waren.

Onze toekomstige richting met betrekking tot deze database is om patiënten uit dit cohort te identificeren en te testen die een sterk potentieel hebben (voldoen aan de Amsterdam Criteria) om positief te zijn voor de gendefecten die worden gezien bij patiënten met erfelijke niet-polyposis colonkanker om te zien of dit onze huidige resultaten vertekent. Wij hebben de indruk dat een grote meerderheid van dit cohort negatief zal testen en zonder bekende genetische risicofactor voor CRC op jonge leeftijd zal blijven. Het is mogelijk dat met uitgebreidere genetische analyse van de pathologie van dit cohort een nog niet ontdekt genetisch defect aan het licht zal komen dat kan leiden tot de identificatie van een nieuwe hoog-risicogroep van patiënten die vatbaar zijn voor CRC op jonge leeftijd. Centra in vele delen van de wereld doen actief onderzoek naar deze mogelijkheid en een groep in Frankrijk heeft onlangs gegevens gepubliceerd die suggereren dat een tumoronderdrukkend gen op chromosoom 14 een belangrijke rol zou kunnen spelen bij microsatellietstabiele coloncarcinogenese12. Alleen door een ontdekking van dit type, en klinische bewustwording, kan de morbiditeit en mortaliteit van deze jonge patiënten worden verbeterd.