PMC

DISCUSSION

The FDA approved benzonatate in 1958 as a prescription treatment for the symptomatic relief of cough in patients older than 10 years of age. Benzonataat is in de Verenigde Staten verkrijgbaar als 100-mg en 200-mg gele, met vloeistof gevulde bolvormige capsules onder de merknaam Tessalon Perles (Tessalon Perles, Forest Pharmaceuticals, Inc, St. Louis, MO) en ook als generieke preparaten. Benzonataat, ook bekend als 4-(butylamino) benzoëzuur, is structureel verwant aan tetracaïne (Figuur) en de ester-gekoppelde klasse van lokale anesthetica.4 Deze structurele gelijkenis resulteert in gelijkenissen in werkingsmechanisme en toxiciteit tussen benzonataat en lokale anesthetica. Na orale inname en systemische absorptie via het maagdarmkanaal werkt benzonataat perifeer door de vagale rekreceptoren in de luchtwegen, longen en borstvlies direct te verdoven.1 Overdosering leidt tot neurologische en cardiovasculaire toxiciteit die verband houdt met de blokkade van het natriumkanaal.

Benzonataat en Tetracaine Structuren

Het optreden van symptomen is snel na overdosering, vaak binnen 15 tot 20 min.5 Toxiciteit kan ernstige morbiditeiten tot gevolg hebben en kan ook de dood tot gevolg hebben. Een zeven jaar durend retrospectief onderzoek van de National Poison Center Database System van 2000 tot 2006 meldde 2.173 patiënten die alleen benzonataat hadden ingenomen, waarvan de gemiddelde leeftijd 20 jaar was en 30% van de patiënten jonger was dan 6 jaar.6 Ernstige gevolgen traden op bij 5% van de patiënten met klinisch significante effecten zoals agitatie, toevallen, coma, hypotensie, tachycardie, ventriculaire dysritmie, hartstilstand en asystolie.

Tot op heden werden 5 gevallen van benzonataatinname met significante toxiciteit gerapporteerd in medische publicaties met collegiale toetsing.6-8 Deze casusrapporten omvatten 3 dodelijke slachtoffers (2 kinderen en 1 volwassene). De vierde patiënt was een 39-jarige man die een toeval kreeg en een instabiele ventriculaire tachycardie die op cardioversie reageerde. De vijfde patiënt was een 17-jarige vrouw die een hartstilstand en recidiverende hartritmestoornissen overleefde, maar blindheid overhield. Een ander geval dat in abstracte vorm werd gepubliceerd, vermeldt alleen een kind met aanvallen na inname van benzonataat.9 Bovendien zijn er 2 meldingen van intraveneuze toediening van benzonataat bij volwassenen die tot ventrikelfibrillatie leidden. Eén van deze patiënten overleed, terwijl de andere overleefde na defibrillatie.10,11

Een doorzoeking van de databank Adverse Event Reporting System (AERS) van de FDA tot 19 mei 2010, bracht 31 gevallen van overdosis in verband met benzonataat aan het licht.3 De mediane leeftijd was 18 jaar (bereik, 1-66 jaar). Veel voorkomende bijwerkingen waren hartstilstand, coma en convulsies. De ingenomen hoeveelheden varieerden van 1 tot 30 benzonataatcapsules. Van de 6 gevallen van overdosering waarbij een specifiek tijdsbestek van gebeurtenissen na de overdosering werd vermeld, ontwikkelden alle gevallen symptomen binnen 1 uur na inname.

Van de 31 gevallen van overdosering die in AERS werden gemeld, ging het in 7 gevallen om accidentele inname, allemaal bij kinderen jonger dan 10 jaar. Vijf van de zeven accidentele inslikkingen bij kinderen van 2 jaar en jonger hadden de dood tot gevolg. Twee pediatrische patiënten (12 maanden en 4 jaar) werden in het ziekenhuis opgenomen als gevolg van accidentele inname van benzonataat en overleefden het voorval.

Als gevolg van deze en andere rapporten heeft de FDA onlangs een Drug Safety Communication uitgebracht waarin wordt gewaarschuwd voor het risico van overlijden door accidentele inname van benzonataat bij kinderen jonger dan 10 jaar.3 De FDA is bezorgd dat de gele, met vloeistof gevulde capsules aantrekkelijk kunnen zijn voor jonge kinderen, en er is gemeld dat inname van slechts 1 of 2 capsules toxiciteit kan veroorzaken bij deze leeftijdsgroep. Bovendien is de kans groter dat jonge kinderen op de capsules zuigen of kauwen, waardoor benzonataat in de mond vrijkomt. Dit kan leiden tot plaatselijke verdoving van de keelholte en de bovenste luchtwegen, met als gevolg een verhoogd risico op verstikking en longaspiratie. De FDA heeft nieuwe informatie toegevoegd aan de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgsmaatregelen van de etikettering voor benzonataatproducten om patiënten, zorgverleners en beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, waaronder apothekers, bewust te maken van deze veiligheidskwesties.

Het beheer van benzonataattoxiciteit begint met ondersteunende zorg en voortdurende controle van de neurologische en cardiovasculaire status. Op epileptische aanvallen en hartritmestoornissen moet worden geanticipeerd en ze moeten op de standaardmanier worden behandeld met luchtwegbeheer en gebruik van de richtlijnen van Pediatric Advanced Life Support en Advanced Cardiac Life Support. Door het snelle begin van de toxiciteit zullen patiënten waarschijnlijk symptomatisch zijn tegen de tijd dat ze in een zorginstelling aankomen. Als gevolg hiervan is het onwaarschijnlijk dat gastro-intestinale decontaminatieprocedures van nut zijn en kunnen deze gecontra-indiceerd zijn vanwege het verhoogde risico op pulmonale aspiratie. Omdat de structuur en toxiciteit van benzonataat vergelijkbaar zijn met die van plaatselijke verdovingsmiddelen, kan intraveneuze lipide-emulsietherapie worden overwogen voor patiënten met een levensbedreigende cardiovasculaire collaps.7 Dierstudies en casusbeschrijvingen bij mensen suggereren dat intraveneuze lipide-emulsietherapie levensreddend kan zijn bij patiënten met een ernstige overdosis plaatselijke verdovingsmiddelen.12,13 Hoewel de optimale dosering niet is vastgesteld, is de aanbevolen intraveneuze dosis van 20% lipide-emulsie 1,5 ml/kg gedurende 1 minuut, herhaald indien nodig, gevolgd door een continue infusie van 0,25 tot 0,50 ml/kg/min gedurende 30 tot 60 minuten als er aanwijzingen zijn voor herstel.14 Er zijn geen rapporten over het gebruik van lipide-emulsietherapie bij benzonataattoxiciteit. Als de patiënt niet snel reageert, kunnen een cardiopulmonaire bypass en extracorporale membraanoxygenatie worden overwogen.12,13,15

Een beperking van deze gevalsbeschrijving is het ontbreken van bevestiging van benzonataat in het bloed of de urine van de patiënt, hoewel een snelle laboratoriumbepaling van de plasmabenzonaatconcentratie niet beschikbaar is voor de clinicus. Plasmabenzonaatconcentraties kunnen worden gemeten met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie met tandemmassaspectrometrie als het monster naar een referentielaboratorium wordt gestuurd.8 De klinische presentatie van onze patiënte kwam overeen met eerdere beschrijvingen van benzonataattoxiciteit, er werd een benzonataatcapsule op het lichaam van de patiënte gevonden en zij gaf vervolgens toe een grote hoeveelheid benzonataat te hebben ingenomen. Het is onwaarschijnlijk dat chloorfeniramine of dextromethorfan een overheersende rol hebben gespeeld in haar vergiftiging op basis van haar klinische presentatie en de hoeveelheid die werd gerapporteerd als ingenomen.