PMC

Discussie

Er zijn verschillende studies die hebben aangetoond dat het effect van AEDs op het botmetabolisme kan leiden tot osteopenie/osteoporose, osteomalacie en botbreuken.4,9 Hypocalciëmie bij patiënten met refractaire epilepsie kan leiden tot osteopenie en osteoporose die uiteindelijk het aantal botbreuken zou kunnen verhogen, wat de follow-up van epileptische patiënten bemoeilijkt.10 In de huidige studie werden verhoogde serumspiegels van PTH, ALP en fosfor, verlaagde serumspiegels van calcitonine en normale calciumspiegels vastgesteld bij patiënten met idiopathische focale (en/of secundair gegeneraliseerde) epilepsie die gedurende meer dan 1 jaar OXC monotherapie kregen als eerstelijns AED.

Het is bekend dat langdurige AED-behandeling het botmetabolisme beïnvloedt.7 Hoewel de incidentie van botaandoeningen als gevolg van AED’s in de literatuur 19-56% bedroeg, had slechts 8% van deze patiënten radiologisch bevestigde rachitis.11 De prevalentie van osteomalacie bij patiënten die langdurig AED’s kregen, werd gerapporteerd op 10-30%, terwijl die van hypocalciëmie en verhoogde serumspiegels van ALP respectievelijk 10-30% en 40% bedroegen.12

Er zijn vele theorieën voorgesteld om de effecten van AED-gebruik in relatie tot de pathogenese van botaandoeningen te verklaren, hoewel het precieze mechanisme nog moet worden vastgesteld.7 Er is melding gemaakt van een stijging van de serum PTH-spiegels in verband met AED-therapie.7,13-15 Mintzer e.a.7 suggereerden dat AED’s, door het CYP-450-gemedieerde katabolisme van 25-OHD tot minder biologisch actieve metabolieten te induceren, leiden tot een afname van de vitamine-D-gemedieerde botmineralisatie en intestinale calciumabsorptie. Dit veroorzaakt op zijn beurt een compenserende stijging van PTH, dat de productie stimuleert van 1α-hydroxylase, het enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van 25-OHD in 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25-OHD), hetgeen het handhaven van 1,25-OHD niveaus verklaart bij AED-behandelde patiënten.7 De chronische stijging van PTH die nodig is om 1,25-OHD niveaus te handhaven, wat secundaire hyperparathyreoïdie wordt genoemd, veroorzaakt een toename in botomzetting, wat leidt tot een langdurig verlies van botmassa. Bouillon et al.15 rapporteerden eveneens verhoogde PTH spiegels, lage serum 25-OHD spiegels, en relatieve hypocalciëmie bij patiënten die anticonvulsiva kregen toegediend. In de huidige studie vonden we verhoogde serumspiegels van PTH, ALP, en fosfor, verlaagde calcitonine spiegels, en normale serum 25-OHD en calcium spiegels, wat ook secundaire hyperparathyreoïdie genoemd kan worden. Bij secundaire hyperparathyreoïdie blijven de serumcalciumspiegels vaak binnen het normale bereik en zijn de ALP-spiegels verhoogd, wat verband zou houden met compensatoire stimulatie van osteoblastische activiteit in het bot.16

ALP-meting is een aanvullende test voor het beoordelen van een hoge botomzet.17 Hoge ALP-spiegels zijn over het algemeen gerelateerd aan lever- of botziekte, die kan worden onderscheiden door een gelijktijdige stijging van leverfunctietests of biochemische botparameters. De normale leverfunctietests in de huidige studie deden ons vermoeden dat hoge ALP-niveaus eerder wijzen op een botziekte dan op een leverziekte. Verrotti et al.18 rapporteerden verhoogde bot-turnover markers onafhankelijk van vitamine D deficiëntie bij patiënten die AEDs kregen. Een andere studie vond normale serumwaarden voor vitamine D-metabolieten en botbiopsieën die een verhoogde osteoïdvorming vertoonden, maar een normale calcificatie, een versnelde mineralisatiesnelheid en een verminderde mineralisatie-vertragingstijd (wat wijst op een verhoogde botrotatie) bij patiënten die langdurig met AED’s werden behandeld.14 Daarom zou OXC effecten kunnen hebben op de osteoblastische activiteit, osteoïdvorming en calcificatie, hoewel osteoblasten voldoende osteoïd kunnen synthetiseren terwijl de mineralisatie tekort kan schieten.

Een ander gesuggereerd mechanisme is de ineffectieve absorptie van vetoplosbare vitamine D en/of een verminderde intestinale calciumabsorptie. In een rattenstudie waarin de effecten van AED’s op het intestinale calciumtransport werden onderzocht, hadden ratten die met fenytoïne werden behandeld een duidelijk verminderde calciumabsorptie.19 OXC kan dus de intestinale calciumabsorptie bij de patiënten in de huidige studie hebben verstoord. Het andere voorgestelde mechanisme is een tekort aan calcitonine. Calcitonine is een hormoon dat door de schildklier wordt geproduceerd en osteoclast-gemedieerde botresorptie remt. In een in vitro studie door Vernillo e.a.,20 was de calcitonine secretie verlaagd in osteoblastische rat osteosarcoom cellen die blootgesteld waren aan fenytoïne in de kweekmedia, vergeleken met controle cellen. Een tekort aan calcitonine kan dus de botrotatie versnellen, wat leidt tot een verhoogde botresorptie.3 In de huidige studie vonden we een daling van de calcitonine-spiegels die mogelijk verband hield met de OXC-behandeling.

Concluderend kan worden gesteld dat OXC-behandeling kan leiden tot verhoogde serumspiegels van PTH, ALP en fosfor, en verlaagde calcitonine-spiegels, wat te wijten kan zijn aan de inductie van CYP-450-gemedieerd katabolisme van 25-OHD tot minder biologisch actieve metabolieten, of aan botziekte met een hoge turnover of een verminderde intestinale calciumabsorptie. Dit kan op zijn beurt leiden tot een compenserende stijging van PTH en een toename van bot-turnover markers. Men mag niet vergeten dat behandeling met OXC kan leiden tot secundaire hyperparathyreoïdie en dat dergelijke patiënten routinematig moeten worden gevolgd met regelmatige PTH-, ALP-, fosfor- en calcitonine-biochemische bloedtesten.