Portosystemische shunt bij hond en kat (Vervolg)

Portosystemische shunt (PSS) is een abnormaal bloedvat dat portaal bloed van de splanchnische circulatie omleidt om direct naar de systemische circulatie te stromen door de lever te passeren. Toxines, hormonen, voedingsstoffen, ontsnappende bacteriën en exogene geneesmiddelen passeren ook de lever, wat leidt tot hepatische encefalopathie (HE). De groei en omvang van de lever worden in stand gehouden door een normale portale bloedstroom (80% van de totale leverbloedstroom) en hepatotrofe hormonen (insuline, glucagon). Omleiding van de portale bloedstroom leidt tot atrofie van de lever, waardoor de leverfunctie verder verslechtert. Honden of katten met een congenitale portosystemische shunt vertonen meerdere klinische verschijnselen die verband houden met HE. Differentiatie tussen enkelvoudige congenitale en meervoudig verworven shunts is belangrijk, omdat de behandeling en prognose ervan sterk verschillen. De voorkeursbehandeling voor congenitale shunt is gedeeltelijke of volledige chirurgische ligatie van het afwijkende bloedvat; dit kan resulteren in fatale portale hypertensie bij patiënten met een verworven shunt. Portale hypertensie secundair aan primaire leverziekte (d.w.z. levercirrose) leidt in het algemeen tot de ontwikkeling van verworven shunts.

Congenitale portosystemische shunts kunnen worden geclassificeerd als enkelvoudig of meervoudig en intrahepatisch of extrahepatisch. Er zijn vijf typen PSS beschreven. Tachtig procent van de PSS zijn enkelvoudig, 72% zijn extrahepatisch, en 95% bevinden zich tussen de poortader en de vena cava caudalis.

Hepatische encefalopathie

Hepatische encefalopathie (HE) houdt verband met ophoping van neurotoxinen in de systemische circulatie die normaal door de lever worden afgevoerd. De twee meest voorkomende oorzaken van HE zijn leverfalen (met een aanzienlijke vermindering van de leverfunctie) of PSS. Ammoniak, mercaptanen, tryptofaan, aromatische aminozuren, vetzuren met een korte keten, “valse” neurotransmitters, en gamma-aminoboterzuur zijn de belangrijkste toxinen waarvan bekend is dat ze een rol spelen in de pathofysiologie van HE.

Ammoniak wordt gevormd door de afbraak van eiwitten en aminozuren uit de voeding of van endogene eiwitten door bacteriën in de darm. Urease-positieve bacteriën in de normale flora van de darm produceren ammoniak uit ureum. In de lever wordt ammoniak, dat door de portale circulatie wordt getransporteerd, omgezet in ureum. Bij patiënten met PSS komt ammoniak echter onveranderd in de systemische circulatie terecht, waar het als een krachtig neurotoxine werkt. Het verhoogt ook de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière. Ammoniak kan ook de cerebrale concentraties van remmende neurotransmitters verhogen. Hoewel ammoniak een krachtig neurotoxine is, is er geen correlatie tussen de ammoniakconcentratie in het bloed van de patiënt en de ernst van de neurologische symptomen. Dit kan wijzen op het belang van andere toxinen.

Mercaptan is het resultaat van bacterieel metabolisme van methionine in de darm. Methanethiol is de meest toxische metaboliet van mercaptan. Bij lage doses werkt het synergistisch met ammoniak en vetzuren met een korte keten om HE en coma te induceren.

Het metabolisme van triglyceriden met middellange keten in de voeding levert vetzuren met een korte keten (SCFA) op; (boterzuur, octaanzuur, valerzuur). SCFA veranderen het energiemetabolisme van de hersenen, maar zijn minder neurotoxisch dan ammoniak of mercaptanen.

Andere toxinen die betrokken kunnen zijn bij de pathogenese van HE zijn fenolen, galzouten en “middenmolecuul”. Deze neurotoxinen induceren HE niet alleen, maar hebben een synergetisch effect met ammoniak.

De concentratie van circulerende aromatische aminozuren (AAA) (fenylalanine, tyrosine en tryptofaan), neemt toe tijdens HE. AAA induceren de synthese van zwakke neurotransmitters en/of remmende neurotransmitters. Fenylalanine en tyrosine zijn precursoren voor de synthese van de zwakke neurotransmitters (octopamine en beta-phenylalanine), terwijl tryptofaan een precursor is van serotonine, een krachtige inhibitor. Tryptofaan op zich is zeer neurotoxisch en kan neurologische verschijnselen veroorzaken. Gamma-aminoboterzuur (GABA), een remmende neurotransmitter, wordt in verhoogde concentratie aangetroffen in de cerebrospinale vloeistof van patiënten met HE. GABA-achtige activiteitstoffen worden geproduceerd door bacteriën in het maag-darmkanaal. Het belang van GABA als remmende neurotransmitter die bindt aan benzodiazepinreceptoren in de hersenen is omstreden in de pathogenese van HE.

Diagnose

Klinische bevindingen

Er is geen ras- of geslachtsvoorkeur aangetoond bij patiënten met PSS; wel lijken raszuivere honden een hogere incidentie te hebben. Schnauzer, Yorkshire Terrier, Berner Sennenhond, Husky, Duitse herdershond, en Ierse Wolfshond zijn het meest frequent vertegenwoordigd. De meeste patiënten met PSS worden op de leeftijd van ongeveer 1 jaar gediagnosticeerd, maar klinische verschijnselen kunnen al op de leeftijd van 6 weken of pas op de leeftijd van 8 jaar optreden.

De meest consistente symptomen bij patiënten met PSS zijn een kleine gestalte, groeiachterstand en gewichtsverlies. Vaak vertonen patiënten tekenen van hepatitische encefalopathie, maag-darmstoornissen, afwijkingen aan de urinewegen en intolerantie voor verschillende geneesmiddelen. De meest voorkomende tekenen van hepatische encefalopathie zijn lusteloosheid, depressie, ataxie, druk op het hoofd, corticale blindheid en toevallen. Gedragsveranderingen zijn gemeld bij honden en katten. Katten vertonen vaak ptyalisme. Gezien de pathogenese van HE, heeft 25% van de patiënten met PSS een verergering van de klinische verschijnselen bij inname van een eiwitmaaltijd. Anorexie, braken en diarree die niet reageren op medische behandeling zijn vaak voorkomende gastro-intestinale symptomen. In zeldzame gevallen kunnen honden polyfaag zijn. Polakiurie, hematurie, dysurie zijn enkele veel voorkomende verschijnselen die in verband worden gebracht met uraatkristallen bij patiënten met PSS. Het enzym uricase in de lever zet normaal gesproken urinezuur, een bijproduct van de purinemetabolisme, om in wateroplosbare allantoïne. Vermoedelijk leiden hyperurikemie en hyperammonikemie bij patiënten met PSS tot een verhoogde uraat- en ammoniakuitscheiding in de urine, die op haar beurt leidt tot de vorming van ammoniumbiuraatkristallen. Patiënten met een PSS hebben een langere hersteltijd na de operatie als er benzodiazepin, barbituraat en fenothiazine zijn gebruikt. Deze geneesmiddelen hebben een langere halfwaardetijd omdat voor de ontgifting ervan een normale leverfunctie nodig is. De klinische verschijnselen kunnen bij de presentatie zeer variabel zijn, waardoor de diagnose verwarrend is.

Laboratoriumbevindingen

De klinische laboratoriumbevindingen bij patiënten met PSS zijn ook variabel. Vijftig procent van de honden en 15% van de katten hebben een microcytaire normochromische anemie. Alkalische fosfatase (ALP) en alanine amino transferase (ALT) zijn meestal licht verhoogd. De stijging van het ALP is gedeeltelijk te wijten aan de botrotatie bij jonge dieren. Bilirubine is over het algemeen normaal, aangezien er geen belemmering van de galstroom is en slechts een klein deel van de functionele lever nodig is om vrije bilirubine te conjugeren. Verlaging van het BUN, secundair aan verminderde omzetting van ammoniak in ureum, wordt gevonden bij 64% van de patiënten met PSS. Hypoglykemie is een consistente bevinding als gevolg van een verminderd insulinemetabolisme door de lever en onvoldoende hepatische glycogeenopslag. Portosystemische shunt kan leiden tot hyperglucagonemie. Hypocholesterolemie is aanwezig in 65% van de gevallen. Eiwit- en vooral albuminegehaltes zijn verlaagd bij patiënten met PSS. In één studie had 90% van de honden een verlaagde albumineconcentratie. Hepatocyten zijn verantwoordelijk voor de synthese van albumine. Door de verminderde functionele levercapaciteit bij patiënten met PSS, is de productie van albumine verminderd. Als de hypoalbuminemie ernstig genoeg is, kan dit leiden tot ascites.

Leverfunctietesten zijn belangrijk voor de diagnose van PSS. Broomosulfoftaleïne, ammoniaktolerantie en galzuren zijn de meest gebruikte tests. Galzuren is echter de enige test die afhankelijk is van de systemische vasculaire doorstroming van het portaal. De plasmaconcentratie van galzuur is afhankelijk van de enterohepatische circulatie. Evaluatie van het galzuur is even gevoelig als ATT voor het opsporen van circulatieafwijkingen. Evaluatie van postprandiale galzuren verbetert de diagnostische mogelijkheden van de nuchtere waarden voor PSS. Na 12 uur vasten wordt een veneus bloedmonster afgenomen voor de preprandiale galzuurconcentratie. Het dier krijgt een eiwitrijke maaltijd. De serum galzuurconcentratie wordt 2 uur na de maaltijd bepaald. Normale waarden voor nuchtere galzuren zijn < 5 microM/l bij honden en < 2 microM/l bij katten. Normale postprandiale waarden zijn < 15,5 microM/l bij honden en < 10,0 microM/l bij katten.

Urinalyse kan ammoniumbiuraatkristallen aantonen. Ammoniumbiuraat urolieten zijn een belangrijke diagnostische bevinding; ze zijn gerapporteerd bij 50 tot 64% van de patiënten met PSS.

Radiografische bevindingen

Echografie kan worden gebruikt om de diagnose PSS te stellen. Echografie is zeer gevoelig voor intrahepatische shunt. Abdominale röntgenfoto’s laten een algemene afname van het contrast zien als gevolg van de afname van abdominaal vet. De lever is vaak kleiner (atrofie) en de nieren zijn vergroot.

er rectale poortscintigrafie met 99m Technetium Pertechnetaat is de methode bij uitstek voor de diagnose van PSS. Het is een niet-invasieve techniek waarmee de integriteit van de portale circulatie wordt getest. Na een klysma wordt een dosis van 1 mCi/kg 99m Technetium Pertechnetate in het neergaande colon gebracht met een zachte plastic voedingssonde voor kinderen. Onmiddellijk na de injectie en gedurende 3 minuten worden beelden gemaakt met een gammacamera. Bij een normale hond is de leveropname van het radio-isotoop hoger dan de opname door het hart. Wanneer echter een PSS aanwezig is, is de opname door het hart hoger en eerder dan de opname door de lever. Een shunt fractie geeft een idee van de betekenis van de shunt. Normale honden hebben een shuntfractie < 10% terwijl honden met PSS een shuntfractie > 50% hebben.

Behandeling

Chirurgie is erkend als de behandeling van keuze voor PSS. Omdat de lever hepatotrofe stoffen nodig heeft uit de portale bloedstroom, kan verslechtering van de leverfunctie worden verwacht als de gerangeerde bloedstroom niet chirurgisch wordt gecorrigeerd in een fysiologische richting. Medische behandeling zal deze verandering niet corrigeren en daarom wordt geen overleving op lange termijn verwacht. In één studie waren slechts 2 van de 8 honden met medische behandeling na 6 maanden nog in leven. Over het algemeen wordt een levensverwachting van 2 maanden tot 2 jaar gerapporteerd; de werkelijke tijd is vermoedelijk afhankelijk van de hoeveelheid portaalbloedstroom. Herstel van de doorstroming van hepatotrofe stoffen naar het sinusoïdale milieu resulteert in een aanzienlijke regeneratie van de lever en omkering van de functionele stoornissen.

Medische behandeling

Pre-operatieve medische behandeling wordt gebruikt om acute verschijnselen van hepatitische encefalopathie (coma, toeval, abnormaal gedrag) te verminderen, zodat de patiënt in een betere conditie is voor anesthesie en operatie. Het doel van de medische behandeling is de productie van ammonium en de absorptie ervan uit de darm te verminderen. Patiënten die zich presenteren met toevallen of coma hebben een noodbehandeling nodig, waaronder: vochttherapie, betadine klysma, orale neomycine (20 mg/kg) of metronidazol (7,5 mg/kg driemaal daags) en orale lactulose wanneer orale toediening mogelijk is. Dehydratie moet agressief worden behandeld omdat azotemie de encefalopathische toestand kan verergeren door de intestinale productie van ammoniak te verhogen. Vervangende vloeistoffen met 0,45% NaCl met 2,5% dextrose wordt aanbevolen. Dieren met leveraandoeningen hebben de neiging hypoglykemisch te worden en natrium vast te houden. Benzodiazepin of barbituraat om aanvallen te controleren moeten met voorzichtigheid worden gebruikt vanwege de verhoogde gevoeligheid voor medicijnen. Mannitol (0,5 mg/kg IV) kan worden gebruikt om de intracraniële druk te verlagen. Elektrolytenstoornissen en zuur-base onevenwichtigheid moeten zo nodig worden gecorrigeerd volgens het biochemische profiel. Alle orale voedselinname wordt gedurende 24 tot 48 uur gestopt. Betadine klysma en antimicrobiële therapie verminderen de bacteriële flora van de dikke darm. Zodra het dier gestabiliseerd is en aan de beterende hand is, moet een chronische behandeling voor HE worden ingesteld en een operatie worden gepland. Antimicrobiële therapie en lactulose verminderen de ammoniakproductie door de colonflora te verminderen. Lactulose werkt door de darminhoud aan te zuren, waardoor de absorptie van ammoniak vermindert, de transittijd korter wordt en de bacteriële populatie in de dikke darm afneemt. De gebruikte dosis lactulose is zeer variabel: 2,5 ml tot 25 ml driemaal daags bij een hond. Eiwitbeperkt dieet is nodig om de hoeveelheid ammoniak in de darm te verminderen.| Het ideale dieet moet: zeer goed verteerbaar zijn (weinig residu bereikt de colonbacteriën), eiwit met een hoge biologische waarde bevatten (veel vertakte-keten aminozuren en arginine en weinig aromatische aminozuren en methionine), en een goed verteerbaar koolhydraat hebben als de voornaamste caloriebron. Het eiwitgehalte moet 14 tot 17 % bedragen voor de hond en 30 tot 35 % voor de kat.

chirurgische behandeling

Patiënten met PSS ondervinden een vermindering van de absorptie, het metabolisme en de klaring van geneesmiddelen als gevolg van de leverfunctiestoornis. Fentanyl kan worden gebruikt voor sedatie. Maskerinductie met isofluraan gevolgd door endotracheale intubatie is de methode van keuze. Dextrose (2,5%) is belangrijk tijdens de operatie en de onmiddellijke postoperatieve periode om de bloedglucose op peil te houden. Cefalosporine perioperatief wordt aanbevolen. Tijdens de manipulatie van de PSS kan een ischemische episode in de darm optreden die kan leiden tot bacteriële embolisatie.

chirurgische technieken

Identificatie van de shunt

Een standaard ventrale midline celiotomie wordt uitgevoerd van het xiphoid tot het pubis om het poortsysteem te exploreren. De poortader en caudale vena cava zijn gelegen door het terugtrekken van de twaalfvingerige darm mediaal. De poortader wordt ventraal van de vena cava caudalis geïdentificeerd op het meest dorsale aspect van het mesoduodenum. De caudale vena cava wordt onderzocht voor identificatie van eventuele abnormale bloedvaten. Normaal, van de renale en phrenicoabdominale aders naar de hile van de lever moet er geen bloedvaten het invoeren van de caudale vena cava ventraal. Elk bloedvat in dit gebied moet worden verdacht als een extrahepatisch bloedvat. Turbulentie in dit deel van de vena cava is een andere belangrijke aanwijzing voor het lokaliseren van een mogelijke shunt. Als niets abnormaals wordt opgemerkt, wordt de linker omentale slijmbeurs binnengegaan en worden alle zijrivieren van de poortader geïdentificeerd. Meestal komen de shuntvaten van de gastrosplenische ader bij de hond en de linker maagslijmvliesader bij de kat. Als er geen bloedvat kan worden gevonden, wordt het onderzoek naar een intrahepatische shunt gestart. Inspectie van de leveraders craniaal van de lever en inspectie van de leverkwabben op verwijding zijn de eerste stappen in de identificatie van een intrahepatische shunt.

Ligatie van de shunt

Volledige occlusie van de shunt op het moment van operatie wordt geassocieerd met een betere prognose. Volledige occlusie kan echter onmogelijk zijn op het moment van de operatie, omdat het leverparenchym de toename van de bloedstroom niet kan verwerken. Dit resulteert dan in portale hypertensie. Occlusie van een PSS werd traditioneel uitgevoerd met een hechting die rond de shunt werd geplaatst en strak werd gespannen terwijl de portale druk werd gemeten. Deze techniek resulteerde in acute of chronische portale hypertensie in 15 tot 20 % van de gevallen. Acute portale hypertensie leidde in de meeste gevallen tot de dood. Chronische portale hypertensie veroorzaakte ascites en het openen van verworven shunts.

Om deze problemen te verlichten en volledige occlusie van de PSS te bereiken is geleidelijke occlusie uitgevoerd met een ameroid constrictor of een cellofaan band. Beide hulpmiddelen veroorzaken een langzame en volledige afsluiting van de PSS gedurende 4 tot 8 weken. Het leverparenchym kan dan de toename van de bloedstroom opvangen zonder portale hypertensie te veroorzaken.

Postoperatieve behandeling

Postoperatief worden de patiënten onderzocht op tekenen van portale hypertensie: sepsis, buikpijn, bloederige diarree, en ascites. Als er tekenen van portale hypertensie zijn, wordt de patiënt teruggebracht naar de operatiekamer en wordt de hechtdraad verwijderd. Als de ligatuur niet wordt verwijderd, leidt dit tot septische shock en overlijden. Onderkoeling tijdens en na de operatie moet agressief worden gecorrigeerd. Dextrose (2,5%) intraveneus wordt gehandhaafd. Trombose van de poortader is gemeld als complicatie van een partiële ligatie van intrahepatische PSS. Postoperatieve aanvallen zijn gemeld als complicatie van ligatie van PSS en zij hebben een slechte prognose. Aanvallen kunnen onmiddellijk optreden of tot 3 dagen postoperatief.

De chirurgische mortaliteit bij de behandeling van PSS kan oplopen tot 20%. De intraoperatieve en onmiddellijke postoperatieve perioden zijn het meest kritiek. Op hypothermie en hypoglykemie moet worden geanticipeerd en deze moeten onmiddellijk worden behandeld. Met de hulpmiddelen voor geleidelijke occlusie lijkt de incidentie van complicaties aanzienlijk te zijn verminderd.

Post-operatief moeten de dieren op een eiwitarm dieet, amoxicilline of neomycine, en lactulose worden gehouden. De galzuren moeten één, drie en zes maanden na de operatie worden gecontroleerd. Lactulose moet één maand na de operatie worden stopgezet. De antibiotica moeten dan uit de behandeling worden verwijderd. Drie maanden na de operatie kan het dieet geleidelijk weer worden genormaliseerd. Als het dier tekenen van hepatische encefalopathie vertoont, wordt het eiwitarme dieet weer ingevoerd.