Primary Amenorrhea due to Hypothalamic disease

Table 1.

FSH	Estradiol	LH
low to normal	low	low

Are There Any Factors That Might Affect the Lab Results? In particular, does your patient take any medications – OTC drugs or Herbals – that might affect the lab results?

False-positive and false-negative results in urine pregnancy tests can occur and may result in a misdiagnosis. False-negative results occur in urine that is too dilute. To ensure an appropriate urine specimen, perform urine pregnancy testing on first morning voids and check the protein concentration by measuring the urine specific gravity and/or urine creatinine. Vals-negatieve resultaten kunnen ook worden veroorzaakt door het variant-effect.

Dit verschijnsel treedt op wanneer hoge concentraties van hCG-isovormen in de urine (hCG-bèta-kernfragment) niet worden herkend door beide antilichamen in de assay. In plaats daarvan interfereren ze met één antilichaam en veroorzaken een vals-negatief resultaat. Men kan testen op het variant-effect door het urinemonster te verdunnen en de test te herhalen.

Prolactine wordt licht verhoogd door stress, herpes simplex virus (HSV) infecties in de borstwand, en tal van geneesmiddelen, waaronder dopamine-agonisten, protonpompremmers, antipsychotica (risperidon, fenothiazines, haloperidol), antihypertensiva (methyldopa, reserpine, verapamil), oestrogenen, en illegale drugs (amfetaminen, cannabinoïden, opiaten, etc.). Al deze middelen kunnen leiden tot ontregeling van de gonadotrofinen, amenorroe en onvruchtbaarheid.

LH en FSH komen episodisch vrij uit de hypofyse, en de concentraties kunnen variëren, afhankelijk van het tijdstip waarop ze worden gemeten. Aanbevolen wordt de eerste ochtend monsters te nemen. LH- en FSH-concentraties veranderen gedurende de menstruatiecyclus, zelfs bij amenorroïsche patiënten. LH en FSH moeten zo mogelijk vroeg in de folliculaire fase van de cyclus worden gemeten.

De concentraties van LH en FSH veranderen drastisch tijdens de puberteit. De resultaten moeten worden geëvalueerd in de context van leeftijds- en looistadiumspecifieke referentie-intervallen. Geneesmiddelen zoals anticonvulsiva, clomifeen en naloxon kunnen het LH ten onrechte verhogen, terwijl roken, cimetidine, clomifeen, digitalis en levodopa het FSH kunnen verhogen. Kunstmatig lage LH- en FSH-resultaten kunnen voorkomen bij patiënten die orale anticonceptiemiddelen en hormoonbehandelingen gebruiken. Fenothiazines verlagen de FSH-concentratie, terwijl digoxine het LH verlaagt.

Stikstof kan worden gemeten met een immunoassay of LC/MS/MS. Omdat immunoassays onnauwkeurig zijn bij lage concentraties, wordt aanbevolen oestrogeen te meten met LC/MS/MS bij mannen, kinderen (vroege bruiningsstadia) en postmenopauzale vrouwen.

Oestrogeenconcentraties variëren gedurende de menstruatiecyclus, zelfs bij amenorroïsche vrouwen, en moeten indien mogelijk worden gemeten in de vroege folliculaire fase van de cyclus. Chronische ziekten, zoals bloedarmoede, hypertensie en lever- en nierziekten, beïnvloeden de oestrogeenconcentraties. Verschillende oestrogeenbevattende geneesmiddelen, zoals anticonceptiepillen en hormoonvervangers, kunnen de assays verstoren, waardoor de resultaten valselijk verhoogd zijn. Glucocorticoïden, antibiotica (ampicilline en tetracycline), en fenothiazines kunnen ook valse verhogingen in oestrogeenmetingen veroorzaken. Clomifeen en orale anticonceptiva kunnen de oestrogeenconcentraties verlagen.

Patiënten met te hoge androgeenconcentraties reageren mogelijk niet op de progestine-uitdagingstest. Verder kunnen patiënten met obesitas en/of ernstige stress op de progestine-uitdagingstest reageren met onttrekkingsbloedingen ondanks gonadaal falen (vals-negatieve resultaten).

Zoals het geval is bij veel immunoassays, kunnen heterofiele antilichamen vals-positieve resultaten veroorzaken. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer verhoogde hCG-, TSH-, prolactine-, oestradiol-, LH- en/of FSH-resultaten niet overeenkomen met het klinische beeld.

Welke laboratoriumresultaten zijn absoluut confirmatief?

Work-up van een patiënt met primaire amenorroe als gevolg van hypothalamische oorzaken is diagnose van exclusie. Er is geen bevestigende test voor de meeste oorzaken van functionele hypothalamus amenorroe. Identificatie van een of meer mutaties in een lid van de KAL-gen familie bevestigt de diagnose van het syndroom van Kallmann. Identificatie van mutaties in verschillende andere genen door DNA-sequencing analyse helpt bij de bevestiging van andere congenitale GnRH-deficiënties. De meest voorkomende hiervan zijn FGFR1, PROKR2, CHD7, en GNRHR.

Welke testen moet ik aanvragen om mijn klinische diagnose te bevestigen? En welke vervolgonderzoeken kunnen nuttig zijn?

Hoewel de diagnose hypogonadotroop hypogonadisme vrij eenvoudig is, is het achterhalen van de oorzaak van de ziekte bij patiënten een uitdaging. Aan de hand van de anamnese van de patiënt kunnen verschillende oorzaken van de ziekte worden vastgesteld. Een recente geschiedenis van stress, aanzienlijk gewichtsverlies, overmatige lichaamsbeweging, of chronische ziekte, zoals diabetes of de ziekte van Cushing, identificeert functionele hypothalamus primaire amenorroe. Een recente voorgeschiedenis van hoofdpijn, gezichtsveld obstructie, en/of galactorroe zou artsen moeten aanzetten tot het maken van een MRI om een hypofyse laesie te identificeren.

Een familiegeschiedenis die significant is voor vertraagde puberteit zou moeten aanzetten tot een genetisch onderzoek. Als er bij deze patiënten geen anosmie (syndroom van Kallmann) optreedt, is het vaak moeilijk onderscheid te maken tussen een congenitale GnRH-deficiëntie en een constitutionele vertraging. Meting van de vrije alfa-subeenheid kan een onderscheid maken tussen deze twee groepen vrouwen. In het bijzonder, in reactie op GnRH therapie, vertoonden vrouwen met congenitale hypothalamus amenorroe een significant verhoogde vrije alpha subeenheid in vergelijking met vrouwen met constitutionele vertraging of verworven hypothalamus amenorroe. De FSH- en LH-responsen waren bij beide groepen vrouwen vergelijkbaar.

Zijn er factoren die de laboratoriumresultaten kunnen beïnvloeden? In het bijzonder, gebruikt uw patiënt medicijnen – vrij verkrijgbare geneesmiddelen of kruiden – die de laboratoriumresultaten zouden kunnen beïnvloeden?

Vrije alfa-subeenheid is verhoogd in tot 30% van de hypofyse-adenomen. Verhoogingen van de vrije alfa-subeenheid kunnen ook optreden binnen 24 uur na de ovulatie, bij nieraandoeningen in het eindstadium, bij hypothyreoïdie als gevolg van een verhoogd TSH en bij vrouwen die geassisteerde voortplanting of IVF ondergaan. Metingen aan de basis zijn belangrijk om niet-gestimuleerde secretie te detecteren. De vrije alfa-subeenheid heeft een korte halfwaardetijd en moet binnen 45 minuten na de injectie van GnRH worden gemeten.