Pulmonale congestie bij acuut hartfalen: From Hemodynamics to Lung Injury and Barrier Dysfunction | Revista Española de Cardiología

Acuut hartfalen (AHF) is gedefinieerd als nieuwe of verergerende tekenen en symptomen van hartfalen (HF) die dringend therapie vereisen.1 AHF is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit.2 Ondanks de aanzienlijke variatie in klinische profielen en de aanzienlijke heterogeniteit van onderliggende oorzaken, vertoont de overgrote meerderheid van patiënten met hartinsufficiëntie symptomen en tekenen van pulmonale en systemische congestie in plaats van een lage cardiale output. Bijgevolg is dyspnoe het meest voorkomende symptoom bij patiënten die voor AHF in het ziekenhuis worden opgenomen.3

Hoewel vele patiënten op de initiële therapie reageren,1 ondervindt een aanzienlijk percentage geen snelle verlichting van de dyspnoe.1 Bovendien is er een discrepantie tussen de pulmonale capillaire wiggedruk (PCWP) en de ernst van de dyspnoe, zodat patiënten met een hoge PCWP slechts minimaal dyspnoe kunnen hebben, terwijl patiënten met een relatief lagere PCWP ernstige dyspnoe kunnen ondervinden.4 Bovendien bedraagt het kortetermijnsterfte- en heropnamepercentage tot 50%.5 Deze observaties benadrukken het onvolledige begrip van de pathogenese van pulmonale congestie bij AHF.

PATHOPHYSIOLOGIE VAN PULMONAIRE CONGESTIE

Pulmonale congestie wordt gedefinieerd als ophoping van vocht in de longen, wat leidt tot een verstoorde gasuitwisseling en arteriële hypoxemie. De congestie treedt achtereenvolgens op, eerst in de hilarische regio van de longen, gevolgd door vulling van de interstitiële ruimte en tenslotte, in de ernstigste vorm, door alveolaire overstroming. Hoge vullingsdruk in de linker ventrikel (LV), die leidt tot pulmonale veneuze hypertensie (verhoogde PCWP), is het voornaamste onderliggende mechanisme van pulmonale congestie. Verhoging van de LV-diastolische druk (LVDP) is het gevolg van vochtoverbelasting door vochtretentie of -herverdeling.6 Anderzijds kan een snelle stijging van de bloeddruk (afterload), vooral bij patiënten met een diastolische stoornis, ernstige pulmonale congestie doen ontstaan.7 Vaak gaat de verhoging van de LVDP (hemodynamische congestie) dagen of zelfs weken vooraf aan de klinische congestie.8.

OUDE EN NIEUWE CONCEPTEN IN HET PATHOGENESIS VAN PULMONAIR OEDEMA

Pulmonair oedeem is het resultaat van een onevenwicht tussen de krachten die vocht in de alveoli stuwen en de mechanismen voor de verwijdering ervan. Filtratie van vocht over de pulmonale capillaire wand wordt beschreven door de Starling-vergelijking:9

waarin Jv de netto transcapillaire filtratiesnelheid is, Lp de hydraulische geleidbaarheid van de barrière, S het oppervlak van de barrière, Pc de hydrostatische druk van de pulmonale capillair is, Pi de interstitiële hydrostatische druk, ¦Ðc de capillaire plasma colloïd oncotische druk, ¦Ði de interstitiële vloeistof oncotische druk, en ¦Ò de gemiddelde osmotische reflectiecoëfficiënt van de barrière. LpS is gedefinieerd als de capillaire filtratiecoëfficiënt (Kfc).

Volgens de Starling-vergelijking vormt het evenwicht tussen de hydrostatische druk (Pc-Pi) en de oncotische druk (¦Ðc-¦Ði) de drijvende kracht voor de vloeistoffiltratie. Op basis van dit model wordt longoedeem van oudsher ingedeeld in cardiogene en niet-cardiogene categorieën. Cardiogeen of hydrostatisch longoedeem ontstaat door hoge pulmonale capillaire hydrostatische drukken die het Starling-evenwicht verstoren terwijl de alveolaire-capillaire barrière intact blijft. Niet-cardiogeen of hoog permeabel oedeem daarentegen wordt gekenmerkt door beschadiging van de alveolair-capillaire barrière met lekkage van eiwitrijke vloeistof naar het interstitium en de luchtkamers.10 Dit pathofysiologisch model van passieve vloeistofbeweging, dat afhankelijk is van de oncotische en hydrostatische gradiënten over de bloed-gas barrière, lijkt echter een oversimplificatie te zijn. Studies gebaseerd op de verhouding van oedeemvloeistof-eiwit tot serum-eiwit bij patiënten met cardiogeen en niet-cardiogeen longoedeem hebben aangetoond dat er vaak sprake is van een combinatie van hoge hydrostatische pulmonale capillaire druk en hoge permeabiliteit van de alveolaire-capillaire barrière, hetgeen leidt tot een aanzienlijke overlap tussen beide groepen. Indien een verhoogde hydrostatische pulmonale capillaire druk op zich verantwoordelijk zou zijn voor de vorming van longoedeem, zou de eiwitconcentratie van de alveolaire bekledingsvloeistof naar verwachting afnemen door de instroom van plasma-ultrafiltraat. Paradoxaal genoeg verdubbelt deze bijna.11, 12 Daarom kunnen hydrostatisch en hoge permeabiliteit longoedeem de uitersten zijn in het spectrum van longoedeem.11, 12 Twee fundamentele processen kunnen leiden tot disfunctie van de alveolaire-capillaire barrière in AHF: a) mechanisch letsel van de barrière door verhoogde hydrostatische pulmonale capillaire druk, en b) inflammatoire en oxidatieve longschade (figuur 1).

Figuur 1. Schematische weergave van de betrokkenheid van mechanische schade en ontstekings- en oxidatieve longschade bij het disfunctioneren van de alveolaire-capillaire barrière en longcongestie bij patiënten met acuut hartfalen. LVEDP, linker ventrikel endiastolische druk; PCWP, pulmonale capillaire wiggedruk.

FYSIOLOGISCHE PROPERTIES VAN DE ALVEOLAIRE CAPILLAIRE BARRIER

In zijn dunste delen bestaat de bloed-gasbarrière uit de capillaire endotheellaag, de alveolaire epitheellaag, en de extracellulaire matrix, die bestaat uit de samengesmolten keldermembranen van de twee cellagen.13, 14 De bloed-gas barrière van de menselijke long moet 2 tegenstrijdige rollen spelen. Enerzijds moet ze uiterst dun zijn om een efficiënte uitwisseling van zuurstof en kooldioxide door passieve diffusie te bevorderen. Anderzijds moet hij sterk genoeg zijn om de druk van de hoge capillaire hydrostatische druk te weerstaan. Verlies van zijn structurele integriteit kan resulteren in alveolair oedeem of bloeding. De sterkte van de bloed-gas barrière kan worden toegeschreven aan het type collageen in de keldermembranen.15.

ACUTE EN CHRONISCHE BLOED-GAS BARRIER DYSFUNCTIE IN HARTFALILITEIT

De term ¡°stress failure¡± is geïntroduceerd om mechanisch letsel aan de alveolaire-capillaire barrière te beschrijven dat het gevolg is van een abrupte stijging van de hydrostatische druk in de longcapillairen.16 Verschillende experimentele modellen hebben aangetoond dat door druk veroorzaakt trauma leidt tot ultrastructurele veranderingen van de bloed-gasbarrière, waarbij zowel de pulmonale capillaire endotheellaag als de alveolaire epitheellaag worden verstoord.16 Het resultaat is een progressieve overgang van een lage permeabiliteitsvorm naar een hoge permeabiliteitsvorm van pulmonaal oedeem.17 Er zijn experimentele aanwijzingen voor de reversibiliteit van de ultrastructurele veranderingen van de bloed-gasbarrière die tijdens acuut mechanisch letsel worden waargenomen.18 Aan de andere kant leidt langdurige verhoging van de pulmonale capillaire druk tot verdikking van de alveolaire-capillaire barrière, voornamelijk als gevolg van overmatige afzetting van collageen type IV.15 Dit remodeleringsproces kan beschermend werken tegen verdere schade door hoge druk en kan de weerstand van de long tegen de ontwikkeling van longoedeem bij chronische HF-patiënten verhogen.11 Het veroorzaakt echter een aanzienlijke afname van de alveolaire diffusiecapaciteit en belemmert de gasoverdracht en het inspanningsvermogen. Longepitheel¨specifieke eiwitten kunnen over de alveolair-capillaire barrière heen in de circulatie lekken en kunnen dienen als markers van barrièrebeschadiging in verschillende pathologische condities.19 Surfactant proteïne-B (SP-B) is de kleinste van de surfactant-specifieke eiwitten die in de circulatie aantoonbaar is. SP-B speelt een cruciale rol in de vorming en stabilisatie van pulmonale surfactant en wordt uitsluitend gesynthetiseerd door type II alveolaire epitheelcellen van waaruit het via hun apicale oppervlak wordt gesecreteerd in de alveoli, zodat, onder normale omstandigheden, een epitheliale voering vloeistof:plasma gradiënt van >1500:1 gehandhaafd blijft.20 Echter, in geval van beschadiging van de barrière, lekken verhoogde hoeveelheden naar de bloedbaan. Zo stijgen de circulerende SP-B spiegels acuut als reactie op een door inspanning veroorzaakte LV-dysfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een disfunctie van de barrière door een acute toename van de hydrostatische druk in de pulmonale capillairen.21 Bovendien is een langdurige toename van de circulerende SP-B spiegels gerapporteerd na acuut cardiogeen longoedeem, wat wijst op een voortdurende beschadiging van de barrière bij deze patiënten.22 Tenslotte zijn circulerende plasma SP-B niveaus gerelateerd aan alveolaire gasdiffusie, algehele inspanningsprestatie, en efficiëntie van ventilatie, hetgeen een verband aantoont tussen anatomische en functionele alveolaire-capillaire barrièrebeschadiging bij HF-patiënten.23

De rol van inflammatoire en oxidatieve longschade bij acuut hartfalen

Een ernstig inflammatoir letsel van het pulmonaire capillaire endotheel en het alveolaire epitheel, dat leidt tot barrièreverstoring en de vorming van longoedeem met hoge permeabiliteit, speelt een cruciale rol in de pathofysiologie van acute longschade en de ernstigste uitingsvorm daarvan, het acute respiratoire distress syndroom (ARDS). Er zijn echter steeds meer aanwijzingen dat hydrostatische longschade in de setting van AHF gerelateerd is aan longontsteking.24 Longoedeemvloeistof in AHF heeft verhoogde concentraties van neutrofielen,25 proinflammatoire cytokines,26 en biomarkers van oxidatieve stress. Bovendien kan langdurige bloed-gas barrière disfunctie na acuut cardiogeen longoedeem gerelateerd zijn aan pulmonale parenchymale ontsteking.22.

Longontsteking kan deel uitmaken van het herstelmechanisme na pulmonaal hydrostatisch letsel. Zoals reeds opgemerkt, kan ¡°stress failure¡± van de bloed-gasbarrière leiden tot een progressieve overgang van een lage permeabiliteitsvorm naar een hoge permeabiliteitsvorm van pulmonaal oedeem. Macrofaag-gedreven alveolaire opruiming van neergeslagen eiwit tijdens het oplossen van longoedeem kan aanzetten tot ontstekingsactiviteit, waaronder afgifte van tumornecrosefactor ¦Á.27, 28.

Aan de andere kant kan longontsteking in de setting van AHF een directe reactie zijn op mechanische stress van de pulmonale microcirculatie. Het pulmonale endotheel kan het mechanische signaal omzetten in een biologische respons door verschillende intracellulaire signaalwegen te induceren, wat kan resulteren in een verhoogde inflammatoire cytokineproductie, macrofaagactivatie, acute ontsteking en barrièredisfunctie.29 Onder de verschillende signaalwegen die worden geïnduceerd door mechanische stress van de pulmonale microcirculatie, krijgt de rol van reactieve zuurstofspecies steeds meer aandacht. Oxidatieve stress speelt een belangrijke rol in de aantasting van de bloed-gas barrière, hetzij door directe oxidatieve schade aan de cellulaire basiscomponenten van de barrière, hetzij door activering van redox-gevoelige signaalwegen die leiden tot apoptose en ontsteking.29.

Inflammatoire en oxidatieve longschade kan een belangrijke pathofysiologische rol spelen in HF decompensatie door verdere beschadiging van de alveolaire-capillaire barrière en vergroting van de permeabiliteit. Als gevolg hiervan daalt de pulmonale capillaire hydrostatische drukdrempel voor pulmonale vochtophoping. Deze parameter zou de kwetsbaarheid van patiënten met AHF voor recidieven kunnen verklaren.

BEOORDELING VAN LONGSCHADE BIJ ACUTE HARTFALILITEIT

Onderzoek van de epitheliale voeringvloeistof kan nuttige informatie opleveren over de schade aan de alveolair-capillaire barrière bij patiënten met HF, vooral met betrekking tot belangrijke pathofysiologische processen zoals ontsteking en redoxverstoring. Tot nu toe is de toegang tot deze vloeistof gebaseerd op bronchoalveolaire lavage, wat een invasieve techniek is die bronchoscopie vereist en de mate van luchtwegontsteking kan beïnvloeden. Bijgevolg is er beperkte informatie van een klein aantal patiënten met cardiogeen longoedeem dat mechanische ventilatie vereist.26, 30 Onlangs is er toenemende belangstelling voor bemonstering van de lagere luchtwegen met niet-invasieve middelen, waaronder sputuminductie, meting van uitgeademd stikstofmonoxide, en verzameling en analyse van uitgeademd ademcondensaat (EBC).

EBC is naar voren gekomen als een potentieel instrument voor de studie van de alveolaire epitheliale bekledingsvloeistof. Het bestaat voornamelijk uit water met ingesloten aerosolized druppeltjes van de luchtwegbekledingsvloeistof, evenals in water oplosbare vluchtige en niet-vluchtige verbindingen.31 De belangrijkste component is gecondenseerde waterdamp, die bijna het gehele volume (>99%) van de in EBC verzamelde vloeistof vertegenwoordigt.32 Het verzamelen van EBC is eenvoudig, volledig niet-invasief, veilig en reproduceerbaar. Het wordt bereikt door zijdelings uit te ademen in een gekoeld condensatieapparaat. In EBC is een groot aantal biomarkers onderzocht, waaronder pH, cytokines, isoprostanes, leukotriënen, stikstofoxides, peptides, adenosine, arachidonzuurmetabolieten, ammoniak, waterstofperoxide en DNA.33 Bijgevolg wordt EBC steeds meer gebruikt als een onderzoeks- en klinisch instrument in de studie van luchtwegontsteking, oxidatieve stress, en zuur-base evenwicht in vele longziekten, waaronder astma, chronisch obstructieve longziekte, ARDS, cystische fibrose, bronchiectase, en longkanker.34 Met het doel nieuwe inzichten te verschaffen in de rol van longschade en bloedgasbarrière disfunctie in AFH hebben wij aangetoond dat tijdens episodes van HF decompensatie EBC een toename laat zien van EBC markers van ontstekingsactiviteit en oxidatieve stress (ongepubliceerde gegevens).

In conclusie, pulmonale congestie in AHF is een complex pathofysiologisch proces, dat verder gaat dan vochtoverbelasting en hemodynamica. Inflammatoire en oxidatieve longschade die leidt tot disfunctie van de bloed-gas barrière lijkt een centrale rol te spelen in de pathogenese van longoedeem en kan een nieuw therapeutisch doelwit zijn. Verder onderzoek is nodig om duidelijk te maken of het voorkomen van barrièrebeschadiging in plaats van alleen het controleren van de hydrostatische pulmonale capillaire druk de behandeling en prognose van AHF zal verbeteren.

CONFLICTS OF INTEREST

Neen verklaard.