Sandostatine LAR
CLINISCHE FARMACOLOGIE
Sandostatine LAR Depot is een langwerkende doseringsvorm die bestaat uit microsferen van het biologisch afbreekbare glucosestar polymeer, D,L-melkzuur en glycolzuur copolymeer, die octreotide bevatten.Het behoudt alle klinische en farmacologische kenmerken van de doseringsvorm Sandostatine-injectie met onmiddellijke afgifte, met als extra eigenschap de langzame afgifte van octreotide vanaf de injectieplaats, waardoor de noodzaak van frequente toediening wordt verminderd. Deze langzame afgifte vindt plaats naarmate het polymeer biologisch afbreekt, voornamelijk door hydrolyse. Sandostatine LAR Depot is ontworpen om eenmaal per 4 weken intramusculair (intragluteaal) te worden geïnjecteerd.
Het werkingsmechanisme
Octreotide oefent farmacologische effecten uit die vergelijkbaar zijn met die van het natuurlijke hormoon somatostatine. Het is een nog krachtiger remmer van groeihormoon, glucagon en insuline dan somatostatine. Likesomatostatine, het onderdrukt ook LH reactie op GnRH, vermindert splanchnic bloedstroom, en remt afgifte van serotonine, gastrine, vasoactieve intestinalepeptide, secretine, motiline, en pancreas polypeptide.
Octreotide wordt op grond van deze farmacologische werking gebruikt bij de behandeling van de symptomen van uitgezaaide carcinoïde tumoren (blozen en diarree) en van adenomen die vasoactief intestinaal peptide (VIP) afscheiden (waterige diarree).
Farmacodynamiek
Octreotide vermindert aanzienlijk en kan in veel gevallen de groeihormoon- en/of IGF-1(somatomedine C)-spiegels normaliseren bij patiënten met acromegalie.
Eenmalige doses Sandostatine-injectie, subcutaan toegediend, hebben de samentrekking van de galblaas geremd en de galafscheiding verminderd bij normale vrijwilligers. In gecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van galsteen- of galsteenvorming duidelijk verhoogd.
Octreotide kan een klinisch significante onderdrukking van schildklierstimulerend hormoon (TSH) veroorzaken.
Farmacokinetiek
Sandostatine Injectie
Volgens gegevens die zijn verkregen met de immediate-releaseformulering, Sandostatine Injectie-oplossing, wordt octreotide na subcutane injectie snel en volledig geabsorbeerd vanaf de injectieplaats. Piekconcentraties van 5,2 ng/mL (dosis van 100 mg) werden 0,4 uur na toediening bereikt. Met behulp van een specifieke radioimmunoassay bleken intraveneuze en subcutane doses biologisch equivalent te zijn. Piekconcentraties en AUC-waarden (Area Under The Curve) waren dosisproportioneel, zowel na subcutane of intraveneuze doses tot 400 mcg als bij meervoudige doses van 200 mcg driemaal daags (600 mcg/dag). De klaring was met ongeveer 66% verlaagd, hetgeen wijst op een niet-lineaire kinetiek van het geneesmiddel bij dagelijkse doses van 600 mcg/dag in vergelijking met 150 mcg/dag. De relatieve afname van de klaring bij doses boven 600 mcg/dag is niet vastgesteld.
In gezonde vrijwilligers was de verdeling van octreotid uit plasma snel (tα½=0,2 uur), het verdelingsvolume (Vdss) werd geschat op 13.
In bloed bleek de distributie van octreotide naar deerythrocyten te verwaarlozen en ongeveer 65% werd op een concentratie-onafhankelijke manier in het plasma gebonden. De binding vond voornamelijk plaats aan lipoproteïnen en, in mindere mate, aan albumine.
De eliminatie van octreotide uit plasma had een schijnbare halveringstijd van 1,7 uur, vergeleken met de 1-3 minuten bij het natuurlijke hormoon somatostatine. De werkingsduur van subcutaan toegediende Sandostatine-injectievloeistof is variabel, maar kan oplopen tot 12 uur, afhankelijk van het soort tumor, waardoor meervoudige dagelijkse dosering met deze onmiddellijk vrijgegeven doseringsvorm noodzakelijk is. Ongeveer 32% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Bij een oudere populatie kunnen dosisaanpassingen nodig zijn vanwege een aanzienlijke verlenging van de halfwaardetijd (46%) en een aanzienlijke afname van de klaring (26%) van het geneesmiddel.
Bij patiënten met acromegalie verschilt de farmacokinetiek enigszins van die bij gezonde vrijwilligers. Een gemiddelde piekconcentratie van 2,8ng/mL (dosis van 100 mg) werd bereikt in 0,7 uur na subcutane toediening. De Vdss werd geschat op 21,6 ± 8,5 L en de totale lichaamsklaring werd verhoogd tot 18 L/u. Het gemiddelde percentage van het geneesmiddel dat werd gebonden was 41,2%. De dispositie en eliminatie halfwaardetijden waren vergelijkbaar met die van normalen.
De halfwaardetijd bij patiënten met nierinsufficiëntie was iets langer dan bij normale personen (2,4-3,1 uur versus 1,9 uur). De klaring bij patiënten met nierinsufficiëntie was 7,3-8,8 L/uur vergeleken met 8,3 L/uur bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten met ernstig nierfalen die dialyse nodig hadden, was de klaring verminderd tot ongeveer de helft van die bij gezonde personen (van ongeveer 10 L/h tot 4,5 L/h).
Patiënten met levercirrose vertoonden een verlengde eliminatie van het geneesmiddel, waarbij de octreotidehalfwaardetijd toenam tot 3,7 uur en de totale lichaamsklaring daalde tot 5,9 L/h, terwijl patiënten met vette leverziekten een halfwaardetijd vertoonden die toenam tot 3,4 uur en een totale lichaamsklaring van 8,4 L/h. Bij normale personen bedraagt de halfwaardetijd van octreotide 1,9 uur en de klaring 8,3 L/h, hetgeen vergelijkbaar is met de klaring bij patiënten met leververvetting.
Sandostatin LAR Depot
De grootte en duur van de octreotide-serumconcentraties na een intramusculaire injectie van de langwerkende depotformulering Sandostatin LAR Depot weerspiegelen de vrijgave van het geneesmiddel uit de microsferische polymeermatrix. De vrijgave van het geneesmiddel wordt bepaald door de langzame biologische afbraak van de microsferen in de spier, maar zodra octreotide in de systemische circulatie aanwezig is, wordt het verdeeld en geëlimineerd volgens de bekende farmacokinetische eigenschappen, die als volgt zijn.
Na een eenmalige IM-injectie van de langwerkende depotdoseringsvorm Sandostatine LAR Depot bij gezonde vrijwilligers bereikte de serumoctreotideconcentratie binnen 1 uur na toediening een voorbijgaande eerste piek van ongeveer 0,03ng/mL/mg, die gedurende de volgende 3-5 dagen geleidelijk afnam tot een dieptepunt van < 0,01 ng/mL/mg, vervolgens langzaam toenam en ongeveer 2-3 weken na de injectie een plateau bereikte. De plateauconcentraties werden gedurende een periode van bijna 2-3 weken gehandhaafd en vertoonden dosisproportionele piekconcentraties van ongeveer 0,07 ng/ml/mg. Na ongeveer 6 weken na de injectie daalde de octreotideconcentratie langzaam, tot < 0,01 ng/mg tegen week 12-13, samenvallend met de terminale afbraakfase van de polymeermatrix van de doseringsvorm. De relatieve biologische beschikbaarheid van Sandostatine LAR Depot met lange afgifte in vergelijking met Sandostatine Injectiesolutie met onmiddellijke afgifte, onderhuids toegediend, bedroeg 60%-63%.
Bij patiënten met acromegalie waren de octreotideconcentraties na eenmalige doses van 10 mg, 20 mg en 30 mg Sandostatine LARDepot dosis-evenredig. De voorbijgaande piek op dag 1, die respectievelijk 0,3 ng/mL,0,8 ng/mL en 1,3 ng/mL bedroeg, werd gevolgd door plateauconcentraties van respectievelijk 0,5 ng/mL, 1,3 ng/mL en 2,0 ng/mL, die ongeveer 3 weken na de injectie werden bereikt. Deze plateauconcentraties werden gedurende bijna 2 weken gehandhaafd.
Na meerdere doses Sandostatin LAR Depot die om de 4 weken werden toegediend, werden steady-state octreotide-serumconcentraties bereikt na de derde injectie. De concentraties waren dosisproportioneel en hoger met een factor van ongeveer 1,6 tot 2,0 in vergelijking met de concentraties na één enkele dosis. De steady-state octreotideconcentraties bedroegen respectievelijk 1,2 ng/mL en 2,1ng/mL bij dieptepunt en 1,6 ng/mL en 2,6 ng/mL bij piekpunt met 20 mg en 30 mg Sandostatin LAR Depot die om de 4 weken werden toegediend. Er vond geen accumulatie van octreotide plaats boven hetgeen verwacht werd op basis van de overlappende releaseprofielen gedurende een periode tot 28 maandelijkse injecties van Sandostatine-LAR Depot. Met de langwerkende depotformulering Sandostatine LAR Depot, IM toegediend om de 4 weken, varieerde de piek-tot-dalvariatie in octreotideconcentraties van 44%-68%, vergeleken met de 163%-209% variatie die werd waargenomen met het dagelijkse subcutane driemaal daagse regime van Sandostatine Injectievloeistof.
Bij patiënten met carcinoïde tumoren waren de gemiddelde octreotideconcentraties na 6 doses van 10 mg, 20 mg en 30 mg Sandostatine LAR Depot, toegediend via IM-injectie om de 4 weken, respectievelijk 1,2 ng/mL, 2,5 ng/mL, en 4,2ng/mL. De concentraties waren dosisproportioneel en steady-stateconcentraties werden bereikt na 2 injecties van 20 mg en 30 mg en na 3 injecties van 10 mg.
Sandostatin LAR Depot is niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Sandostatin LAR Depot is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Reproductietoxicologisch onderzoek
Reproductiestudies zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen bij doses tot 16x de hoogste aanbevolen dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlak en hebben geen aanwijzingen opgeleverd voor schade aan de foetus als gevolg van tectreotide.
Klinische studies
Acromegalie
De klinische studies van Sandostatine LAR Depot werden uitgevoerd bij patiënten die Sandostatine Injectie hadden gekregen gedurende een periode van weken tot wel 10 jaar. De hieronder beschreven acromegalie-onderzoeken met Sandostatine LARDepot werden uitgevoerd bij patiënten die een GH-spiegel bereikten van < 10 ng/mL (en, in de meeste gevallen < 5 ng/mL) terwijl ze onderhuidse Sandostatine-injectie kregen. Sommige ingeschreven patiënten reageerden echter gedeeltelijk op subcutane Sandostatine-injectie, d.w.z, GH-niveaus werden verminderd met > 50% onsubcutane Sandostatine Injectie in vergelijking met de onbehandelde staat, hoewel niet onderdrukt tot < 5 ng/mL.
Sandostatine LAR Depot werd geëvalueerd in drie klinische trials bij acromegalische patiënten.
In twee van de klinische onderzoeken werden in totaal 101 patiënten opgenomen die in de meeste gevallen een GH-spiegel < van 5 ng/mL hadden bereikt met Sandostatine Injectie, toegediend in doses van 100 mcg of 200 mcg driemaal daags.De meeste patiënten werden overgeschakeld op doses van 20 mg of 30 mg Sandostatine LAR Depot, die eenmaal per 4 weken werden toegediend gedurende maximaal 27 tot 28 injecties. Enkele patiënten kregen doses van 10 mg en enkele patiënten hadden doses van 40 mg nodig. De groeihormoon- en IGF-1-niveaus werden met Sandostatin LAR Depot ten minste even goed onder controle gehouden als met Sandostatin Injection en dit controleniveau bleef gedurende de gehele duur van de proeven gehandhaafd.
Een derde proef was een studie van 12 maanden waaraan 151 patiënten deelnamen die een GH-spiegel < 10 ng/mL hadden na behandeling met Sandostatine-injectie (de meesten hadden spiegels < 5 ng/mL). De startdosis Sandostatine LARDepot was 20 mg om de 4 weken gedurende 3 doses. Daarna kregen de patiënten 10 mg,20 mg, of 30 mg om de 4 weken, afhankelijk van de mate van GH-onderdrukking. Groeihormoon en IGF-1 werden met Sandostatin LAR Depot minstens zo goed onder controle gehouden als met Sandostatin-injectie.
Tabel 5 geeft een overzicht van de gegevens over hormonale controle (GH en IGF-1) voor de patiënten in de eerste twee klinische studies die alle 27 tot 28 injecties van Sandostatin LAR Depot kregen.
Tabel 5: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 27 to 28 Injections During1 Treatmentwith Sandostatin LAR Depot
| Mean Hormone Level | Sandostatin Injection S.C. | Sandostatin LAR Depot | ||
| n | % | n | % | |
| GH < 5.0 ng/mL | 69/88 | 78 | 73/88 | 83 |
| < 2.5 ng/mL | 44/88 | 50 | 41/88 | 47 |
| < 1.0 ng/mL | 6/88 | 7 | 10/88 | 11 |
| IGF-1 normalized | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| < 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized | 30/88 | 34 | 37/88 | 42 |
| < 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 5/88 | 6 | 10/88 | 11 |
| 1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trials. | ||||
For the 88 patients in Table 5,a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 47% receiving Sandostatin LARDepot. Over the course of the trials, 42% of patients maintained mean growthhormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels.
Table 6 summarizes the data onhormonal control (GH and IGF-1) for those patients in the third clinical trialwho received all 12 injections of Sandostatin LAR Depot.
Table 6: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 12 Injections During1 Treatment with Sandostatin LAR Depot
| Mean Hormone Level | Sandostatin Injection S.C. | Sandostatin LAR Depot | ||
| n | % | n | % | |
| GH < 5.0 ng/mL | 116/122 | 95 | 118/122 | 97 |
| < 2.5 ng/mL | 84/122 | 69 | 80/122 | 66 |
| < 1.0 ng/mL | 25/122 | 21 | 28/122 | 23 |
| IGF-1 normalized | 82/122 | 67 | 82/122 | 67 |
| GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 80/122 | 66 | 82/122 | 67 |
| < 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized | 65/122 | 53 | 70/122 | 57 |
| < 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 23/122 | 19 | 27/122 | 22 |
| 1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trial | ||||
For the 122 patients in Table6, who received all 12 injections in the third trial, a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 66% receiving Sandostatin LAR Depot. Over thecourse of the trial, 57% of patients maintained mean growth hormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels. Bij het vergelijken van de hormonale respons in deze onderzoeken moet worden opgemerkt dat een hoger percentage patiënten in het derde onderzoek hun gemiddelde GH onderdrukten tot < 5 ng/mL op subcutane Sandostatine Injectie,95%, vergeleken met 78% in de twee voorgaande onderzoeken.
In alle drie de onderzoeken werden GH, IGF-1, en klinische symptomen op vergelijkbare wijze gecontroleerd op Sandostatine LAR Depot als op Sandostatine Injectie.
Van de 25 patiënten die de onderzoeken voltooiden en gedeeltelijk respondeerden op Sandostatine Injectie (GH > 5.0 ng/mL maar verminderd met > 50% ten opzichte van onbehandelde niveaus), 1 patiënt (4%) reageerde op Sandostatine LAR Depot met een vermindering van GH tot < 2.5 ng/mLen 8 patiënten (32%) reageerden met een vermindering van GH tot < 5,0 ng/mL.
Twee open-label klinische studies onderzochten een 48 weken durende behandeling met Sandostatin LAR Depot bij 143 onbehandelde (de novo) acromegalische patiënten. De mediane afname van het tumorvolume was 20,6% in studie 1 (49 patiënten) bij 24 weken en 24,5% in studie 2 (94 patiënten) bij 24 weken en 36,2% bij 48 weken.
Carcinoïd-syndroom
Een klinische studie van 6 maanden met het maligne carcinoïd-syndroom werd uitgevoerd bij 93 patiënten van wie eerder was aangetoond dat ze reageerden op Sandostatine-injectie. Zevenenzestig (67) patiënten werden op de basislijn gerandomiseerd om dubbelblinde doses van 10 mg, 20 mg, of 30 mg Sandostatine LAR Depot om de 28 dagen te ontvangen en 26 patiënten gingen, ongeblind, verder met hun vorige Sandostatine-injectieregime (100-300 mcg driemaal daags).
In elke willekeurige maand nadat steady-statelevels van octreotide waren bereikt, had ongeveer 35%-40% van de patiënten die Sandostatine LAR Depot kregen, aanvullende subcutane Sandostatine-injectietherapie nodig, gewoonlijk gedurende een paar dagen, om exacerbatie van carcinoïdesymptomen onder controle te houden. In een gegeven maand was het percentage patiënten dat gerandomiseerd werd naar subcutane Sandostatine-injectie en aanvullende behandeling nodig had met een verhoogde dosis Sandostatine-injectie vergelijkbaar met het percentage patiënten dat gerandomiseerd werd naar Sandostatine LAR Depot. Gedurende de behandelingsperiode van 6 maanden had ongeveer 50%-70% van de patiënten die het onderzoek met Sandostatine LAR Depot voltooiden, aanvullende behandeling met subcutane Sandostatine Injectie nodig om verergering van de carcinoïdesymptomen onder controle te houden, hoewel de steady-state serum-Sandostatine LAR Depot-spiegels waren bereikt.
Tabel 7 toont het gemiddelde aantal dagelijkse ontlasting- en flushing-episoden bij maligne carcinoïd-patiënten.
Tabel 7: Gemiddeld aantal malen per dag ontlasting en flushing-episodes bij patiënten met maligne carcinoïd-syndroom
| Behandeling | Dagelijkse ontlasting (gemiddeld aantal) | Dagelijkse flushing Episodes (Average Number) | |||
| n | Baseline | Last Visit | Baseline | Last Visit | |
| Sandostatin Injection S.C. | 26 | 3.7 | 2.6 | 3.0 | 0.5 |
| Sandostatin LAR Depot | |||||
| 10 mg | 22 | 4.6 | 2.8 | 3.0 | 0.9 |
| 20 mg | 20 | 4.0 | 2.1 | 5.9 | 0.6 |
| 30 mg | 24 | 4.9 | 2.8 | 6.1 | 1.0 |
Overall, mean daily stoolfrequency was as well controlled on Sandostatin LAR Depot as on SandostatinInjection (approximately 2-2.
Gemiddelde dagelijkse flushing episodeswaren vergelijkbaar bij alle doses Sandostatine LAR Depot en Sandostatine Injectie (ongeveer 0,5-1 episode/dag).
In een subset van patiënten met een variabele ernst van de ziekte waren de mediane 24-uurs urinaire 5-HIAA-spiegels (5-hydroxyindoleazijnzuur) verlaagd met 38%-50% in de groepen die waren gerandomiseerd naar Sandostatine LAR Depot.
De verminderingen liggen binnen het bereik dat in de gepubliceerde literatuur is gemeld voor patiënten die werden behandeld met octreotide (ongeveer 10%-50%).
Achtenzeventig (78) patiënten met maligne carcinoïd syndroom die hadden deelgenomen aan dit 6 maanden durende onderzoek, namen vervolgens deel aan een 12 maanden durende uitbreidingsstudie waarin zij 12 injecties van Sandostatine LAR Depot kregen met tussenpozen van 4 weken. Bij degenen die aan het verlengingsonderzoek deelnamen, waren diarree en flushing even goed onder controle als tijdens het 6-maandenonderzoek. Omdat maligne carcinoïde ziekte progressief is, zoals verwacht, trad een aantal sterfgevallen (8 patiënten: 10%) op als gevolg van ziekteprogressie of complicaties van de onderliggende ziekte. Nog eens 22% van de patiënten stopte voortijdig met Sandostatine LAR Depot vanwege ziekteprogressie of verergering van de carcinoïdesymptomen.