Alkoholmetabolism: An Update from the National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism

Alcohol Metabolism: Alcohol Metabolism: An Update from the National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism

Drickande i hög grad gör att människor riskerar att drabbas av många negativa hälsokonsekvenser, bland annat alkoholism, leverskador och olika cancerformer. Men vissa människor verkar löpa större risk än andra att utveckla dessa problem. Varför dricker vissa människor mer än andra? Och varför utvecklar vissa människor som dricker problem, medan andra inte gör det?

Forskning visar att alkoholanvändning och alkoholrelaterade problem påverkas av individuella variationer i alkoholmetabolismen, eller det sätt på vilket alkohol bryts ner och elimineras av kroppen. Alkoholmetabolismen styrs av genetiska faktorer, t.ex. variationer i de enzymer som bryter ner alkohol, och av miljöfaktorer, t.ex. den mängd alkohol som en person konsumerar och hans eller hennes allmänna näring. Skillnader i alkoholmetabolismen kan göra att vissa människor löper större risk att drabbas av alkoholproblem, medan andra kan vara åtminstone något skyddade från alkoholens skadliga effekter.

Denna alkoholvarning från National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism beskriver den grundläggande processen som är involverad i nedbrytningen av alkohol, inklusive hur giftiga biprodukter från alkoholmetabolismen kan leda till problem som alkoholisk leversjukdom, cancer och pankreatit. Denna varning beskriver också befolkningsgrupper som kan ha särskild risk för problem till följd av alkoholmetabolismen samt personer som kan vara genetiskt ”skyddade” från dessa negativa effekter.

Den kemiska nedbrytningen av alkohol

Alkohol metaboliseras genom flera processer eller vägar. Den vanligaste av dessa vägar involverar två enzymer – alkoholdehydrogenas (ADH) och aldehyddehydrogenas (ALDH). Dessa enzymer hjälper till att bryta sönder alkoholmolekylen, vilket gör det möjligt att eliminera den från kroppen. Först metaboliserar ADH alkohol till acetaldehyd, ett mycket giftigt ämne och känt cancerframkallande ämne (1). I ett andra steg metaboliseras sedan acetaldehyd vidare ner till en annan, mindre aktiv biprodukt som kallas acetat (1), som sedan bryts ner till vatten och koldioxid för att lätt kunna elimineras (2).

Andra enzymer-

Enzymerna cytokrom P450 2E1 (CYP2E1) och katalas bryter också ner alkohol till acetaldehyd. CYP2E1 är dock bara aktiv efter att en person har konsumerat stora mängder alkohol, och katalas metaboliserar bara en liten del av alkoholen i kroppen (1). Små mängder alkohol avlägsnas också genom att interagera med fettsyror för att bilda föreningar som kallas fettsyraetylestrar (FAEE). Dessa föreningar har visat sig bidra till skador på levern och bukspottkörteln (3).

Den kemiska nedbrytningen av alkohol

Det kemiska namnet på alkohol är etanol (CH3CH2OH). Kroppen bearbetar och eliminerar etanol i separata steg. Kemikalier som kallas enzymer hjälper till att bryta upp etanolmolekylen till andra föreningar (eller metaboliter), som lättare kan bearbetas av kroppen. Vissa av dessa mellanliggande metaboliter kan ha skadliga effekter på kroppen.

Det mesta av etanolen i kroppen bryts ner i levern av ett enzym som kallas alkoholdehydrogenas (ADH), som omvandlar etanol till en giftig förening som kallas acetaldehyd (CH3CHO), ett känt cancerframkallande ämne. Acetaldehyd är dock i allmänhet kortlivat; det bryts snabbt ner till en mindre giftig förening som kallas acetat (CH3COO-) av ett annat enzym som kallas aldehyddehydrogenas (ALDH). Acetat bryts sedan ner till koldioxid och vatten, främst i andra vävnader än levern.

Acetaldehyd: en giftig biprodukt-Mycket av forskningen om alkoholmetabolism har fokuserat på en mellanliggande biprodukt som uppstår tidigt i nedbrytningsprocessen – acetaldehyd. Även om acetaldehyd är kortlivad och vanligtvis bara finns i kroppen under en kort tid innan den bryts ner ytterligare till acetat, har den potential att orsaka betydande skador. Detta är särskilt tydligt i levern, där huvuddelen av alkoholmetabolismen sker (4). Viss alkoholmetabolism sker också i andra vävnader, bland annat i bukspottkörteln (3) och i hjärnan, vilket orsakar skador på celler och vävnader (1). Dessutom metaboliseras små mängder alkohol till acetaldehyd i mag-tarmkanalen, vilket utsätter dessa vävnader för acetaldehyds skadliga effekter (5).

Förutom dess toxiska effekter tror vissa forskare att acetaldehyd kan vara ansvarig för en del av de beteendemässiga och fysiologiska effekter som tidigare tillskrivits alkohol (6). När acetaldehyd till exempel ges till försöksdjur leder det till okoordination, minnesstörningar och sömnighet, effekter som ofta förknippas med alkohol (7).

Å andra sidan rapporterar andra forskare att koncentrationerna av acetaldehyd i hjärnan inte är tillräckligt höga för att ge dessa effekter (7). Detta beror på att hjärnan har en unik barriär av celler (blod-hjärnbarriären) som hjälper till att skydda den från giftiga produkter som cirkulerar i blodomloppet. Det är dock möjligt att acetaldehyd kan produceras i själva hjärnan när alkohol metaboliseras av enzymerna katalas (8,9) och CYP2E1 (10).

Den genetiska bakgrunden till metabolismen

Oavsett hur mycket en person konsumerar kan kroppen bara metabolisera en viss mängd alkohol varje timme (2). Den mängden varierar kraftigt mellan individer och beror på en rad faktorer, bland annat leverstorlek (1) och kroppsmassa.

För övrigt visar forskning att olika människor bär på olika variationer av enzymerna ADH och ALDH. Dessa olika versioner kan spåras till variationer i samma gen. Vissa av dessa enzymvarianter fungerar mer eller mindre effektivt än andra; detta innebär att vissa människor kan bryta ner alkohol till acetaldehyd, eller acetaldehyd till acetat, snabbare än andra. Ett snabbt ADH-enzym eller ett långsamt ALDH-enzym kan leda till att giftig acetaldehyd byggs upp i kroppen, vilket skapar farliga och obehagliga effekter som också kan påverka en individs risk för olika alkoholrelaterade problem – till exempel att utveckla alkoholism.

Den typ av ADH och ALDH som en individ bär på har visat sig påverka hur mycket han eller hon dricker, vilket i sin tur påverkar hans eller hennes risk för att utveckla alkoholism (11). Höga nivåer av acetaldehyd gör till exempel att det blir obehagligt att dricka, vilket resulterar i rodnad i ansiktet, illamående och snabb hjärtrytm. Denna ”flushing”-reaktion kan uppstå även när endast måttliga mängder alkohol konsumeras. Personer som bär på genvarianter för snabb ADH eller långsam ALDH, som fördröjer bearbetningen av acetaldehyd i kroppen, kan därför ha en tendens att dricka mindre och är därmed i viss mån ”skyddade” från alkoholism (även om de, som diskuteras senare, kan löpa större risk att drabbas av andra hälsokonsekvenser när de dricker).

Geniska skillnader i dessa enzymer kan bidra till att förklara varför vissa etniska grupper har högre eller lägre andel alkoholrelaterade problem. Till exempel är en version av ADH-enzymet, kallad ADH1B*2, vanlig hos personer av kinesisk, japansk och koreansk härkomst men sällsynt hos personer av europeisk och afrikansk härkomst (12). En annan version av ADH-enzymet, kallad ADH1B*3, förekommer hos 15 till 25 procent av afroamerikaner (13). Dessa enzymer skyddar mot alkoholism (14) genom att metabolisera alkohol till acetaldehyd mycket effektivt, vilket leder till förhöjda acetaldehydnivåer som gör drickandet obehagligt (15). Å andra sidan visade en nyligen genomförd studie av Spence och medarbetare (16) att två varianter av ALDH-enzymet, ALDH1A1*2 och ALDH1A1*3, kan vara förknippade med alkoholism hos afroamerikaner.

Och även om dessa genetiska faktorer påverkar dryckesmönstren, är miljöfaktorer också viktiga för utvecklingen av alkoholism och andra alkoholrelaterade hälsokonsekvenser. Higuchi och medarbetare (17) fann till exempel att i takt med att alkoholkonsumtionen i Japan ökade mellan 1979 och 1992 ökade andelen japanska alkoholister som bar den skyddande genversionen ADH1B*2 från 2,5 till 13 procent. Dessutom, trots att fler indianer dör av alkoholrelaterade orsaker än någon annan etnisk grupp i USA, visar forskning att det inte finns någon skillnad i hastigheterna för alkoholmetabolism och enzymmönster mellan indianer och vita (18). Detta tyder på att graden av alkoholism och alkoholrelaterade problem påverkas av andra miljömässiga och/eller genetiska faktorer.

Hälsokonsekvenser av alkoholkonsumtion

Alkoholmetabolism och cancer-Alkoholkonsumtion kan bidra till risken för att utveckla olika cancerformer, bland annat cancer i de övre luftvägarna, levern, tjock- eller ändtarmen och bröstet (19). Detta sker på flera sätt, bland annat genom de toxiska effekterna av acetaldehyd (20).

Hur alkoholmetabolismen sker

Alkohol metaboliseras i kroppen huvudsakligen av levern. Hjärnan, bukspottkörteln och magsäcken metaboliserar också alkohol.

Många tunga drickare utvecklar inte cancer, och vissa personer som bara dricker måttligt utvecklar alkoholrelaterad cancer. Forskning tyder på att precis som vissa gener kan skydda individer mot alkoholism kan genetiken också avgöra hur sårbar en individ är för alkoholens cancerframkallande effekter (5).

Ironiskt nog kan just de gener som skyddar vissa människor från alkoholism förstora deras sårbarhet för alkoholrelaterad cancer. Internationella cancerforskningsinstitutet (21) hävdar att acetaldehyd bör klassificeras som cancerframkallande. Acetaldehyd främjar cancer på flera sätt – till exempel genom att störa kopieringen (dvs. replikationen) av DNA och genom att hämma en process genom vilken kroppen reparerar skadat DNA (5). Studier har visat att personer som utsätts för stora mängder acetaldehyd löper större risk att utveckla vissa cancerformer, t.ex. cancer i munnen och halsen (5). Även om dessa personer ofta är mindre benägna att konsumera stora mängder alkohol, menar Seitz och kollegor (5) att när de dricker är deras risk för att utveckla vissa cancerformer högre än drickare som utsätts för mindre acetaldehyd under alkoholmetabolismen.

Acetaldehyd är inte den enda cancerframkallande biprodukten från alkoholmetabolismen. När alkohol metaboliseras av CYP2E1 produceras mycket reaktiva, syrehaltiga molekyler – eller reaktiva syrearter (ROS). ROS kan skada proteiner och DNA eller interagera med andra ämnen för att skapa cancerframkallande föreningar (22).

Fetal Alcohol Spectrum Disorder (FASD)-Gravida kvinnor som dricker mycket löper ännu större risk för problem. Dålig näring kan leda till att modern metaboliserar alkohol långsammare, vilket gör att fostret utsätts för höga alkoholnivåer under längre perioder (23). Ökad exponering för alkohol kan också hindra fostret från att få nödvändig näring genom moderkakan (24). Hos råttor har det visat sig att undernäring hos modern bidrar till långsam tillväxt hos fostret, vilket är ett av kännetecknen för FASD, ett spektrum av fosterskador som förknippas med alkoholkonsumtion under graviditeten (23). Dessa resultat tyder på att om man tar hand om näringsläget hos gravida kvinnor som dricker kan det bidra till att minska svårighetsgraden av FASD (25).

Alkoholisk leversjukdom – som det främsta organet som ansvarar för nedbrytningen av alkohol är levern särskilt sårbar för alkoholmetabolismens effekter. Mer än 90 procent av personer som dricker mycket utvecklar fettlever, en typ av leversjukdom. Ändå kommer endast 20 procent att utveckla den allvarligare alkoholiska leversjukdomen och levercirros (26).

Alkoholisk bukspottkörtelinflammation-Alkoholmetabolismen sker också i bukspottkörteln, vilket utsätter detta organ för höga halter av giftiga biprodukter som acetaldehyd och FAEEs (3). Ändå utvecklar mindre än 10 procent av tunga alkoholkonsumenter alkoholisk pankreatit – en sjukdom som oåterkalleligt förstör bukspottkörteln – vilket tyder på att alkoholkonsumtion i sig inte är tillräckligt för att orsaka sjukdomen. Forskare spekulerar i att miljöfaktorer som rökning och mängden och mönstret av drickande och kostvanor samt genetiska skillnader i hur alkohol metaboliseras också bidrar till utvecklingen av alkoholisk pankreatit, även om ingen av dessa faktorer definitivt har kopplats till sjukdomen (27).

KONKLUSION

Forskare fortsätter att utreda orsakerna till varför vissa människor dricker mer än andra och varför vissa utvecklar allvarliga hälsoproblem på grund av sitt drickande. Variationer i hur kroppen bryter ner och eliminerar alkohol kan vara nyckeln till att förklara dessa skillnader. Ny information kommer att hjälpa forskarna att utveckla metabolism-baserade behandlingar och ge behandlare bättre verktyg för att avgöra vem som löper risk att utveckla alkoholrelaterade problem.