Alpha 2 Adrenoceptor
α2-Adrenoceptorer
α2-Adrenoceptorer är också vitt spridda i hela kroppen. Den kanske mest utförligt karakteriserade verkan är den prejunktionellt medierade hämmningen av neurotransmittorfrisättning från många perifera och centrala neuroner. Demonstrationen av att denna effekt har en annan farmakologisk profil än de åtgärder som medieras av postjunktionella α-adrenoceptorer, t.ex. kärlkontraktion, ledde ursprungligen till uppdelningen av α-adrenoceptorer i α1- och α2-subtyperna. Aktivering av prejunktionella α2-autoreceptorer på sympatiska neuroner resulterar i en sympolytisk verkan. α2-adrenoreceptorer finns också på postjunktionella platser, där de förmedlar åtgärder som kontraktion av glatta muskler, trombocytaggregation och hämning av insulinsekretion. Många reaktioner som produceras av α2-adrenoceptoragonister medieras genom hämning av adenylylcyklas som en följd av interaktion mellan agonist-receptorkomplexet och Gi, även om andra andra andra budbärare återstår att karakterisera.
Tre α2-adrenoceptorproteiner har klonats. Dessa rekombinanta receptorer resulterar i fyra diskreta farmakologiska profiler eftersom α2A-adrenoceptorn tycks existera som artortologer, där de hos människa, gris och kanin har en profil som betecknas som α2A, medan de hos råtta, mus, marsvin och ko uppvisar farmakologiska profiler som betecknas som α2D. α2A- och α2D-adrenoceptormedierade reaktioner kan särskiljas genom α2D-adrenoceptorns låga känslighet för blockering av de vanligen använda antagonisterna yohimbin och rauwolscin.
Studier på råtta visar att det finns mRNA för alla tre α2-adrenoceptorsubtyperna i CNS. α2A-adrenoceptorns mRNA är mest utbrett och finns i hjärnbarken, locus coeruleus, amygdala, hypotalamiska paraventrikulära kärnan, nucleus tractus solitarii, ventrolaterala retikulära formationen, ryggmärgen och dorsalrotsganglier. Budskap för α2B-adrenoceptorn finns nästan uteslutande i thalamus. α2C-adrenoceptorn finns i luktbulben, Callejas öar, cerebral och cerebellär cortex, hippocampusformationen och dorsalrotsganglier. I mänsklig hjärna visar radioligandbindningsanalyser förekomsten av α2A-adrenoceptorprotein i frontalcortex, cerebellum och hippocampusformationen, med en annan subtyp (α2B eller α2C) dominerande i neostriatum.
α2-adrenoceptorer inom CNS har länge varit kända för att vara involverade i den antihypertensiva verkan av klonidin och andra α2-adrenoceptoragonister. Även om det har postulerats att en icke-adrenerg imidazolinreceptor är inblandad i denna verkan, stöder det faktum att α2-adrenoceptoragonister inte lyckas åstadkomma en sympolytisk verkan hos möss där α2A-adrenoceptorn har slagits ut eller muterats funktionella experiment hos råttor och kaniner som tyder på en α2-adrenoceptormedierad verkan, åtminstone för systemiskt administrerade agonister. Förutom inhibering av det sympatiska utflödet verkar de anestetiska och analgetiska verkningarna av α2-adrenoceptoragonister förmedlas av α2A-adrenoceptorn. Den hypertensiva verkan av α2-adrenoceptoragonister beror sannolikt på aktivering av vaskulära α2B-adrenoceptorer. I överensstämmelse med α2B-adrenoceptorns uppenbara roll i upprätthållandet av den vaskulära tonen utvecklade möss som saknar denna receptorsubtyp inte saltinducerad hypertoni. Därför kan en selektiv α2A-adrenoceptoragonist vara att föredra som ett centralt verksamt läkemedel, även om sedativa och antihypertensiva verkningar uppenbarligen inte kan särskiljas genom subtypselektivitet. Subtypen α2A- eller α2D-adrenoceptor (beroende på art) tycks vara ansvarig för många andra α2-adrenoceptormedierade reaktioner, inklusive den viktigaste komponenten av den prejunktionella moduleringen av sympatisk neurotransmission.
Knockout av α2C-adrenoceptorn har ingen uppenbar kardiovaskulär effekt. Medan knockout eller mutation av α2A-adrenoceptorsubtypen emellertid endast ger en partiell dämpning av α2-adrenoceptormedierad hämning av transmittorfrisättning, resulterar eliminering av både α2A- och α2C-adrenoceptorer i en fullständig förlust av prejunktionell modulering av adrenerg neurotransmission och inducerar patologiska effekter som är relaterade till överdriven adrenerg tonus. Därför kan α2C-adrenoceptorn också delta i prejunktionell modulering av neurotransmission. α2C-adrenoceptorn kan också delta i den köldinducerade förstärkningen av α-adrenoceptormedierad vasokonstriktion.
α2C-adrenoceptorer tycks vara involverade i startle-reflexen och isoleringsinducerad aggression, eftersom knockout av α2C-adrenoceptorer hos möss resulterade i ett förstärkt startle-reaktionssätt och en förkortad anfallslatens, medan överexpression av denna receptor gav den motsatta effekten på båda parametrarna. På samma sätt var det hypotermiska svaret på en α2-adrenoceptoragonist försvagat hos α2C-adrenoceptorknockoutmöss, och detta svar accentuerades av α2c-adrenoceptoröverexpression. Beteendemässig förtvivlan i det forcerade simtestet förstärktes eller hämmades av α2C-adrenoceptoröverexpression respektive knockout. Övexpression av α2C-adrenoceptorn försämrar mössens prestation i en vattenlabyrint.
Trots kliniska prövningar för flera indikationer har ingen molekyl specifikt utformad för att blockera α2-adrenoceptorn framgångsrikt utvecklats som läkemedel, även om α2-adrenoceptor-antagonistisk aktivitet kan spela en viktig roll i antidepressiva läkemedel som mirtazepin. Förutom att de används som antihypertensiva medel används selektiva centralt verkande α2-adrenoceptoragonister som komplement till allmän anestesi vid behandling av opiatavvänjning, ADHD och Tourettes syndrom. Deras förmåga att lindra många av symtomen vid opiatavvänjning beror sannolikt på att både opiatagonister och α2-adrenoceptoragonister har förmågan att hämma locus coeruleus-avfyrningen, även om en verkan på spinala centra också kan bidra. Baserat på data i en råttmodell kan aktivering av α2-adenoceptorer bidra till metylfenidats aktivitet vid ADHD.