Användning av natrium DL-3-Hydroxybutyrat vid allvarlig akut neuro-metabolisk kompromiss hos patienter med ärvda syntetiska ketonkroppssjukdomar

april 26, 2021admin

Användningen av S DL-3-OHB beviljades av vår institutions terapeutiska läkemedels- och etikkommitté. I alla fall gjordes anmälan om akut administrering och pågående leverans via Special Access Scheme of the Australian Federal Government’s Therapeutic Goods Administration (TGA). TGA fungerar som ett liknande tillsynsorgan som Food and Drugs Administration (FDA) i USA. Denna studie har godkänts av den etiska kommittén vid Sydney Children’s Hospitals’ Network och informerat samtycke har inhämtats från patienten eller vårdnadshavaren i enlighet med åldern. Rapporten omfattar retrospektiv journalgranskning.

Urinära organiska syrenivåer analyserades kvalitativt med hjälp av gaskromatografisk masspektrometri (GC/MS) (QP-2010 Ultra, Shimadzu Corp., Japan) efter lösningsmedelsextraktion och trimetylsilylderivatisering av urinprover enligt tidigare beskrivning . Acylkarnitinhalten i underivatiserad plasma analyserades med hjälp av ultrahögpresterande vätskekromatografi-tandem-masspektrometri (UPLC-MS/MS) (Xevo TQ-S Acquity UPLC, Waters, USA) . CPT II-enzymanalys på leukocyter och fibroblaster baserades på en modifierad version av Demaugre et al., 1991 med icke-radioaktiva substrat. Proteininnehållet bestämdes med hjälp av bicinchoninic assay (BCA) .

Fall I

Fall I är ett kvinnligt barn av icke-konsanguina kaukasiska föräldrar, som föddes vid födseln och som fick en hypoglykemisk episod på dag två i livet. Trots ökad matningsfrekvens utvecklade hon hypotermi dag tre och behandlades empiriskt som sepsis med intravenös 10-procentig dextros och antibiotika. Dag 4, efter återinsättning av bröstmjölk, blev hon slö med en apnoeisk episod och kramper. Blodgasen visade pH 7∙51 (7∙35-7∙45), pCO2 23 mmHg (32-45) med serumammoniak på 800 μmol/L (10-80). Barnet placerades återigen nil by mouth, återstartade 10 % dextros, administrerades en laddningsdos fenobarbiton och remitterades till en tertiär metabolisk enhet. Serumammoniak och blodgasen återgick till det normala inom 24 timmar utan någon kompletterande ammoniaksänkande behandling. Initiala organiska syror i urinen visade på betydande medel- och långkedjig dikarboxylsyrauri utan tecken på att ketoner produceras, vilket indikerar en presumtiv diagnos av en långkedjig MFAO-sjukdom. Den första utfodringen dag fem bestod av 90 % glukospolymer och 10 % bröstmjölk med ett tillägg av S DL-3-OHB på 300 mg/kg/dag (Special Products Ltd., UK – (Veriton Pharma)). Dag sex försämrades barnet med multiorgansvikt med allvarlig hjärtdysfunktion med förkortning av fraktionen 16 % (28-45), leverdysfunktion och kramper, vilket ledde till att man slutade ge henne mat, började ge henne antikonvulsiva läkemedel och gav henne invasiv ventilation. S DL-3-OHB fortsatte dock i en dos på 600 mg/kg/dag. MRT av hjärnan visade omfattande förändringar i den vita substansen (fig. 1a). Kolhydrat- och MCT-baserat foder (Polyjoule respektive Monogen, Nutricia Ltd., USA) som begränsar långkedjigt fett < 5 % av det totala energiintaget introducerades försiktigt på dag sju enligt tabell 1a. Hjärtans fraktionella förkortning hade förbättrats till 41 % på dag nio och hon fortsatte att göra stadiga förbättringar därefter. Hon extuberades på dag nio och skrevs hem med självständig matning på dag tjugotre. Hon hade normala tidiga milstolpar i sin utveckling och är för närvarande 9 år gammal och går i vanlig skola med extra stöd för uppmärksamhetsproblem med hyperaktivitet och lätta inlärningssvårigheter. Det fanns en återhämtning på hjärnans magnetröntgen som utfördes vid 2 års ålder (fig. 1b). Diagnosen bekräftades senare med studier av fettoxidationsflödet i hudfibroblaster som tyder på antingen CACTD eller CPT2D, med normal aktivitet av CPT2 i leukocyter (93 % aktivitet av CPT2 i förhållande till kontroller). Efterföljande molekylära studier visade på c.326 + 1 delG-mutation och c.50G > C-variant av okänd betydelse av SLC25A20. Samtida ketonmätningar vid sängen utfördes inte.

Tabell 1 Energitillförsel för varje fall per dag av intagningen på intensivvårdsavdelningen, uppdelat som IV (intravenös) och uppskattad födoämnesenergi och totalt för fall 1a, CACTD, 1b HMGCL2D och 1c CPT2D. Uppskattat energibehov för nyfödda och spädbarn är 100 Kcal/kg/dag och för ungdomsfall 1B cirka 50 Kcal/kg/dag

Fall 2

Fall 2 var det andra manliga barnet till icke-konsanguina slovakiska föräldrar. Han hade en händelselös födelse och spädbarnstid, men fick efter fyra månader hypoglykemi efter att ha bytt från bröstmjölk till modersmjölksersättning. HMGCL2D diagnostiserades på grundval av typisk biokemi inklusive grov förhöjning av 3-hydroxi-3-methlylglutarat i urinen. Han stabiliserades med en diet med lågt protein- och fettinnehåll, men följdes inte upp från 1 års ålder till 16 års ålder. Vid denna ålder deltog han i normal allmän utbildning med normala resultat. Han kom till den lokala akutmottagningen efter 48 timmars ihållande kräkningar och togs in på sjukhus med slöhet, desorientering och sluddrigt tal. Vid baslinjebedömningen noterades att han hade takykardi, takypnoe och en kärntemperatur på 34,7 grader Celsius. Hans Glasgow Coma Scale (GCS) var 15. Initial biokemi visade pH 7,12; bikarbonat 6,8 mmol/L (18∙0-24∙0), laktat 16 mmol/L (0-2∙0), basöverskott – 20 (- 2∙0 till + 2∙0), anjongap 29 mmol/L (8-18) med ett blodglukos på 2 mmol/L (3,0-5,5). Acetoacetatnivån rapporterades därefter som 0,07 mmol/L (0,05-0,15) och betahydroxybutyrat 0,01 mmol/L (0,03-3,0). Han återupplivades med dextros och normal koksaltlösning, behandlades med antibiotika och antivirala medel och fick underhållsvätska med 5 % dextros. Dag två efter intagningen försämrades hans medvetandenivå med ett GCS på 9 och han var oförmögen att följa kommandon. Han hade tre slag av klonus på höger sida och bilaterala extensor plantarresponser. Pupillerna reagerade trögt. En datortomografi av hjärnan visade konfluent hypodensitet i den vita substansen och tecken på små ventriklar som stämde överens med ett kraftigt förhöjt intrakraniellt tryck. Serumammoniak var förhöjt till 455 μmol/L (< 50). På grund av den försämrade neurologin begränsades den intravenösa vätskan till 50 ml/kg/dag men byttes till 10 % dextros. Ytterligare neurologisk kompromiss uppstod dag tre då han hade bilaterala fixerade och dilaterade pupiller med en diameter på 7 mm. En upprepad datortomografi av hjärnan avslöjade ett förvärrat cerebralt ödem (fig. 2a). En transkraniell bult sattes på kirurgiskt med ett öppningstryck på 30 mmHg. 600 mg/kg/dag av S DL-3-OHB påbörjades dag fyra efter sjukhusvistelsen tillsammans med försök att ge mer energirik enteral näring enligt tabell 1b. Aetoacetatmätningen ökade till 0,11 mmol/L och betahydroxybutyrat till 0,08 mmol/L. Det intrakraniella trycket fortsatte att fluktuera under de följande tre dagarna, men han började gradvis återhämta sig. Han ventilerade sig själv i luften dag tjugofyra och skrevs hem självständigt ambulerande dag sextiotre. MRT av hjärnan visade att han hade drabbats av en omfattande infarkt i den bakre cirkulationen, som förmodligen berodde på herniation in i foramen magnum vid trycket, och han har fortfarande fullständig kortikal blindhet. Omfattande avvikelser i den vita substansen påvisades när han presenterades och kvarstod tre år senare vid upprepad skanning (fig. 2b och c). Resten av hans neurologi är fortfarande normal vid 24 års ålder.

Fall 3

Fall 3 är det första barnet till föräldrar som inte är släkt med samma blodsband från Syrien. Hon diagnostiserades vid tre veckors ålder efter gränsvärden i screeningen av nyfödda som tyder på CACTD eller CPT2D, och hon trivdes då med exklusiv amning. Hudfibroblaster, enzymologi för vita blodkroppar och genetiska tester inleddes och bekräftade senare CPT2D med en leukocytaktivitet på 3 % i förhållande till kontrollerna. Barnet skrevs ut med en matning som bestod av 1/3 av den totala energin från MCT och 2/3 från bröstmat. Vid tre månaders ålder började barnet under en 48-timmarsperiod vägra att ta emot MCT-baserad flaskmat. På morgonen vid intagningen kräktes barnet två gånger under en sextimmarsperiod och fick rådet att uppsöka akutmottagningen. På akutmottagningen bedömdes hon vara slö men alert med en hjärtfrekvens på 140 slag per minut (BPM) och en kärntemperatur på 37 grader. Hennes venösa blodgas visade en glukosnivå i helblod på 1∙5 mmol/L, pH 7∙40, pCO2 27 mmHg och basöverskott på – 7∙1. Hon behandlades med två på varandra följande bolusar av 2 ml/kg 10 % dextros och placerades på 150 % standardunderhåll av 10 % dextros och normal koksaltlösning. Två timmar efter intagningen blev hon plötsligt slapp och svarade inte på smärta med en kärntemperatur på 32∙6 grader och en hjärtfrekvens på 100 BPM. Pupillerna var reaktiva, fontanellen var inte utbuktande, men det fanns en ihållande klonus > 15 slag bilateralt. Glukoshalten i venöst helblod var normal på 6∙6 mmol/L med serumammoniak som senare rapporterades vara 300 μmol/L (10-80). Betahydroxybutyratmätning vid bäddsidan var < 0∙2 mmol/L och samtida mätningar av fri fettsyra var 3∙96 mmol/L med laboratoriebetahydroxybutyrat på < 0∙18 mmol/L (kvot > 20 som innebär hypoketos). Ekokardiografi som utfördes på akutmottagningen visade mild septumhypertrofi utan någon betydande hjärtdysfunktion. Hon hade kliniska tecken på hepatomegali. Efter vätskeåterupplivning och empirisk användning av intravenösa antibiotika administrerades barnet 150 mg/kg/dos S DL-3-OHB fyra gånger i timmen med den första dosen administrerad mindre än tre timmar efter hypotermihändelsen (tabell 1c). Efter tolv timmar och tre doser av S DL-3-OHB var barnet vaket och började suga och den neurologiska undersökningen var normal efter ytterligare 24 timmar. På grund av det snabba neurologiska tillfrisknandet fördröjdes magnetröntgen av hjärnan till en månad, vilket visade på en viss framhävning i det främre extraaxiala utrymmet, men i övrigt var det normalt (fig. 3). Vid ett års ålder, vid den senaste genomgången, var utvecklingen inom normala gränser och hon kunde dra sig upp och stå med stöd, men hon har perifer hypertoni. Trots detta förblir hennes neurologiska prognos försiktig.