Bokhylla

Grundläggande vetenskap

Ketoner upptäcks oftast när accelererad triglyceridhydrolys i fettvävnad och ökad permeabilitet för fettsyror i levern genom det inre mitokondriemembranet (som produceras av minskad mängd cirkulerande insulin och ökat glukagon) orsakar ökad nedbrytning av glykogen, glukoneogenes, lipolys, fettsyraoxidation och ketogenes. Hos normala individer är plasmaketonnivåerna självbegränsande, eftersom insulinfrisättningen stimuleras vid koncentrationer på 2-4 mM och mer, vilket förhindrar ketoacidos genom en insulinbegränsning av lipolysen och tillgängligheten av fria fettsyror för hepatisk oxidation. Hos den insulinberoende diabetikern fortsätter koncentrationerna av fria fettsyror att öka okontrollerat tills ketoacidos uppstår. Förutom fasta, långvarig svält och okontrollerad diabetes kan ketonuri observeras under andra fysiologiska förhållanden. Akut alkoholism och svår och långvarig träning kan leda till ketonuri. Ketonkroppar kan också påvisas i urinen under graviditetens tredje trimester, under förlossning och förlossning, under den omedelbara postpartumperioden och ibland under amning. Ketogenesen kan också öka hos det nyfödda barnet, vilket resulterar i betydande ketonuri. Dessa kliniska tillstånd kännetecknas alla av en tillfällig minskning av glukostillgängligheten, ökat glukosutnyttjande och förhöjda nivåer av motreglerande eller stressrelaterade hormoner som kortisol och adrenalin.

För att minska urinförlusten av dessa viktiga metaboliska bränslen, som står för en betydande del av kaloribehovet under fasta, kan njuren reabsorbera en del av den ökade filtrerade belastningen av ketoacider. Man har funnit en linjär korrelation mellan urinutsöndringen av acetoacetat och plasmakoncentrationen, när den renala tröskeln har överskridits. De flesta rapporter har beskrivit ett liknande linjärt samband för utsöndringen av hydroxibutyrat när den filtrerade belastningen ökar. Vid förhöjda plasmanivåer av ketonkroppar är den genomsnittliga fraktionella utsöndringen 0,15-0,19 för acetoacetat respektive hydroxybutyrat. Ketonkroppar tycks alltså helt återabsorberas av njurtubuli vid låga plasmakoncentrationer, men när plasmanivåerna stiger och den filtrerade belastningen av ketonkroppar ökar, uppträder betydande ketonuri. Nettoreabsorptionshastigheten förblir direkt proportionell mot den filtrerade belastningen av ketonkroppar, så att trots stora ökningar av plasmakoncentrationerna förblir utsöndringshastigheten oförändrad med ungefär 20 % av den filtrerade belastningen. De senaste bevisen stöder slutsatsen att det inte finns något tubulärt maximum för ketonkroppar eller att detta överstiger den höga filtrerade belastning som observerades under svältstudier. Eftersom utsöndringshastigheterna är relativt oförändrade måste reabsorptionshastigheterna därför öka. De mekanismer som ökar denna reabsorptionshastighet är okända, men det har visats att reabsorptionshastigheterna inte förändras av den minskning av den extravaskulära volymen och natriumbalansen som åtföljer svält och dekompenserad diabetes.

Studier på råtta har visat på en initial minskning av den fraktionella reabsorptionen av hydroxibutyratkoncentrationer, men det skedde ingen ytterligare minskning när hydroxibutyratkoncentrationen höjdes till högre nivåer. Dessa data kan tyda på både mättade och icke-mättade renala transportsystem för hydroxybutyrat. Den maximala transporthastigheten för den mättade komponenten uppnås vid en arteriell koncentration på cirka 1,7 mM. Även om det renala utnyttjandet av hydroxibutyrat ökar med ökande arteriella nivåer av denna keto-syra, påverkar det inte nettoreabsorptionshastigheten. Reabsorptionshastigheten för hydroxibutyrat överstiger alltid utnyttjandet. Liksom hos människor är utsöndringshastigheten för acetoacetat hos råttan direkt proportionell mot dess filtrationshastighet. Ingen maximal hastighet observerades, vilket tyder på att en icke-naturbar mekanism för reabsorptionen av acetoacetat också finns i njurarna. Reabsorptionen av acetoacetat minskar med ökande nivåer av hydroxibutyrat, vilket tyder på en gemensam, konkurrerande tubulär transportmekanism. Acetoacetat frigjordes inte från njurarna till blodet med ökande användning av hydroxibutyrat, men det fanns samtidigt ett nettonyttjande av acetoacetat i njurarna. Detta tenderade att öka med stigande koncentrationer av arteriell acetoacetat. Det fanns bevis för att vid lägre nivåer av acetoacetatreabsorption upprätthölls högre utnyttjandegrader genom cellulärt upptag från det peritubulära blodet. Slutligen är det känt att membranvesiklar som isolerats från borstkanten av råttans njure innehåller ett natriumgradientberoende transportsystem som transporterar ketonkroppar till ett osmotiskt reaktivt utrymme. Bäraren uppvisar ömsesidig hämning mellan acetoacetat och hydroxibutyrat, accelererad utbytesdiffusion, mättnads- och kompetitionshämning samt bristande känslighet för ouabain.

Det renala utnyttjandet av båda ketosyrorna står för ungefär 50 % av omsättningen av infunderade ketonkroppar. Den oxidativa metabolismen står således för en stor del av den uppmätta renala clearance av ketonkroppar från blodet. Vid långvarig svält har man beräknat att renal reabsorption av ketonkroppar sparar cirka 225 K cal/dag, som annars skulle gå förlorade i urinen. Upp till 60 % förbrukas av njurarna och resten frigörs för användning av det centrala nervsystemet under glukosbrist. Njurens förmåga att återabsorbera ketonkroppar bevarar också natrium-, kalium- och ammoniumjoner, eftersom urinens elektroneutralitet för ekvimolär utsöndring av katjoner krävs under förlusten av dessa anjoner. Under de första dagarna av fasta eller under hela förloppet av diabetisk ketoacidos förloras natrium och kalium i samband med utsöndringen av ketonkroppar. Om svälten fortsätter blir den obligatoriska katjonen som följer med ketonkropparna ammoniumjonen. Återabsorptionen av ketonkroppar sparar därför inte bara kalorier utan också ammoniumkväve, vilket sparar minst 7 g kväve per dag.