Bookshelf
Interpatient Pharmacokinetic Variability
När man beskriver ett läkemedels farmakokinetik är det viktigt att ta hänsyn till omfattningen av variabiliteten mellan olika patienter, ofta representerad som variationskoefficienten (förhållandet mellan standardavvikelse och medelvärde). Cancerpatienter kan ha betydande lever- eller njurdysfunktion samt andra avvikelser som leder till förändringar i farmakokinetiska parametrar (tabell 46-3). Identifiering av genetiska skillnader i läkemedelsmetabolismen kan vara särskilt givande för att förstå farmakokinetisk variabilitet.124 Sådan farmakogenetisk variation har visat sig vara viktig för att förklara den variabilitet som observerats efter administrering av 6-merkaptoptopurin,125,126 5-FU, amonafid,127-129 och irinotekan.130-133
Tabell 46-3
Potentiella källor till farmakokinetisk variation mellan patienter hos cancerpatienter.
Studier av farmakokinetisk variabilitet mellan patienter är potentiellt av stor betydelse för att optimera antineoplastisk behandling. Variabilitet i gastrointestinal absorption beaktas i allmänhet inte vid användning av oralt administrerade antineoplastiska medel, även om läkemedel som cyklofosfamid, klorambucil, melfalan och etoposid vanligen administreras oralt för en rad olika maligniteter.2 Den procentuella andel av ett läkemedel som absorberas kallas biotillgänglighet, det vill säga förhållandet mellan plasma-AUC efter oral administrering och plasma-AUC efter intravenös administrering av samma dos. Biotillgängligheten kan påverkas av läkemedelsmetabolismen i mag-tarmkanalen eller levern samt av absorptionen. (6S)-isomeren av leukovorin har t.ex. begränsad biotillgänglighet främst på grund av dess snabba omvandling till 5-metyltetrahydrofolat innan den når den systemiska cirkulationen.134 Däremot begränsas biotillgängligheten av (6R)-leukovorin främst av absorptionen. Biotillgängligheten är ofta mycket varierande och oförutsägbar,25,135-138 och kan accentueras av samtidig administrering av andra kemoterapeutiska medel, särskilt sådana som ger toxicitet för gastrointestinala slemhinnor.120
Variabilitet i läkemedelsdistribution kan tillskrivas förändringar i kroppsstorlek eller förhållandet mellan fett och total massa.139 I det senare fallet kan det förekomma en förändrad distribution av lipofila läkemedel, vilket innefattar de flesta av naturproduktsanticancerläkemedlen och deras analoger. Det bäst beskrivna exemplet på onormal läkemedelsdistribution är den försenade clearance av metotrexat på grund av ackumulering och långsam frisättning av läkemedlet från ascites eller pleurautgjutningar.140 De terminala elimineringshalveringstiderna för doxorubicin, cyklofosfamid och ifosfamid är förlängda hos överviktiga patienter.141,142 När det gäller doxorubicin och cyklofosfamid verkar detta bero på en minskad clearance, medan det när det gäller ifosfamid är relaterat till en ökad distributionsvolym för läkemedlet.141
Många patienter med avancerad cancer har avvikelser i leverfunktionstesterna eller kända masslesioner i levern, ofta i samband med betydande undernäring. Med tanke på att många antineoplastiska medel metaboliseras eller utsöndras av levern blir det viktigt att känna igen förändrad eliminering genom levern vid optimering av kemoterapidosering. Tyvärr är förändrad hepatisk eliminering eller metabolism av läkemedel inte lätt att förutsäga. Det är uppenbart att patienter med svår hyperbilirubinemi på grund av parenkymersättning eller obstruktion sannolikt kommer att ha en förändrad eliminering.143 Det är dock inte ofta man inser att många patienter med normala serumbilirubinnivåer kan ha ett lågt läkemedelsclearance vilket resulterar i en hög AUC och motsvarande toxicitet. En minskning av serumalbumin (hos patienter med normala serumbilirubinkoncentrationer) har förknippats med en minskning av den hepatiska eliminationen av antipyrin, ett vanligt förekommande markörläkemedel, och av vinblastin och trimetrexat.144-147 Patienter med ett serumalbumin på mindre än 2,5 g/dL kan således löpa ökad risk för toxicitet och är potentiella kandidater för en dosreduktion av medel som kräver hepatisk metabolism eller utsöndring. För närvarande finns det få fasta riktlinjer som är användbara för korrekt dosering av antineoplastika i samband med uppenbar hepatisk sjukdom.148-150
Däremot korrelerar förändringar i njurfunktionen i allmänhet med renal clearance av läkemedel, eftersom renal läkemedelsclearance tenderar att korrelera med kreatininclearance. Detta har fastställts väl för karboplatin, för vilket det finns ett fast samband mellan njurfunktion och karboplatinclearance. Detta förhållande kan användas prospektivt för att ändra karboplatindosen och undvika överdriven toxicitet.151-153 Dessutom föreslog en nyligen genomförd studie att dosreduktion av topotekan krävs hos patienter med måttlig njurdysfunktion.154
Avvikelser av proteinbindning är vanliga, men har sällan en inverkan på det kliniska resultatet. Många cancerläkemedel, t.ex. vinkaalkaloiderna och etoposid, är starkt proteinbundna.143,155,156 Förändringar i proteinbindningen kan påverka läkemedelsclearance.157 Viktigast av allt är att onormal proteinbindning måste beaktas vid tolkningen av uppmätta totala plasmakoncentrationer av läkemedel, eftersom en minskning av proteinbindningen kommer att resultera i en relativ ökning av det farmakologiskt aktiva fria läkemedlet.143,158