Doxycyklin jämfört med bensatinpenicillin vid behandling av tidig syfilis

Abstract

Bakgrund. Doxycyklin är det föredragna rekommenderade andrahandsmedlet för behandling av syfilis, även om effektdata från kontrollerade prövningar saknas. Vi jämförde de serologiska svaren hos patienter med tidig syfilis som behandlades med doxycyklin med svaren hos patienter som behandlades med bensathinpenicillin G (BPG).

Metoder. Alla patienter som fick en diagnos av tidig syfilis vid 2 offentliga kliniker för sexuellt överförbara sjukdomar i Baltimore, Maryland, och som behandlades med doxycyklin (100 mg oralt, två gånger dagligen i 14 dagar) mellan oktober 1993 och juni 2000 var berättigade. Patienter som behandlades med BPG (en engångsdos på 2,4 miljoner enheter intramuskulärt) valdes ut som kontrollgrupp. Inklusionskriterierna omfattade en kliniskt registrerad diagnos av primär, sekundär eller tidig latent syfilis med reaktiva serologiska testresultat vid tidpunkten för diagnosen och minst en uppföljande serologisk testtiter. Serologiskt misslyckande definierades som avsaknad av en 4-faldig minskning av rapid plasma reagin titer 270-400 dagar efter behandling, eller en 4-faldig ökning av titer 30-400 dagar efter behandling.

Resultat. Under studieperioden behandlades 1558 patienter för tidig syfilis och 87 fick doxycyklin. Av de som behandlades med doxycyklin uppfyllde 34 av dem inklusionskriterierna. Sjuttiotre patienter från en slumpmässigt utvald grupp av 200 åldersmatchade individer som behandlades med BPG uppfyllde inklusionskriterierna. Det fanns 4 patienter med serologiskt misslyckande i BPG-gruppen (5,5 %; 95 % konfidensintervall , 1,6 %-13,8 %) och 0 patienter med serologiskt misslyckande i doxycyklin-gruppen (0 %; 95 % KI, 0 %-10,3 %; P = 0,2). Mediantiden till framgångsrika serologiska svar för patienter i doxycyklin- och BPG-grupperna var 106 dagar (95 % KI, 75-149 dagar) respektive 137 dagar (95 % KI, 111-172 dagar) (P = .6 ).

Slutsats. Doxycyklin verkar vara ett effektivt medel för behandling av tidig syfilis.

I USA är bensathinpenicillin G (BPG) det rekommenderade förstahandsmedlet för behandling av tidig syfilis (i det primära, sekundära och tidiga latenta stadiet) . Doxycyklin, ceftriaxon och azitromycin rekommenderas som alternativa medel hos icke-gravida patienter som inte kan tolerera behandling med BPG. Hos patienter med svår penicillinallergi är det kanske inte möjligt att använda ceftriaxon. Nyligen har ett ökat antal azitromycinresistenta syfilisfall rapporterats från vissa områden med hög användning av azitromycin . Doxycyklin (100 mg oralt två gånger dagligen i 14 dagar) rekommenderas som ett alternativt behandlingsalternativ, trots att det finns få uppgifter om effektivitet.

I slutet av 1950-talet publicerades uppgifter om framgångsrik användning av tetracyklinderivaten klortetracyklin (Aureomycin, Wyeth) och oxytetracyklin (Terramycin, Pfizer) för behandling av syfilis . Tetracyklinerna var en effektiv alternativ klass av antitreponemala medel . År 1956 rapporterades en framgångsrik användning av tetracyklin (2 g oralt under 12 dagar) hos 4 patienter med tidig syfilis . Introduktionen av doxycyklin, ett tetracyklinderivat med bättre oral biotillgänglighet och färre biverkningar, resulterade i ett växande intresse för dess användning för behandling av syfilis. Det har dock inte gjorts några kontrollerade prövningar för att utvärdera doxycyklins effektivitet. I en okontrollerad observationsstudie 1979 utvärderade Onoda de terapeutiska effekterna av doxycyklin (100 mg oralt två gånger dagligen i 28 dagar, upprepat 2-4 gånger under året) på de serologiska svaren hos patienter med syfilis. Svarsfrekvensen var 100 % för patienter med primär syfilis (n = 5), 90 % för patienter med sekundär och tidigt latent syfilis (n = 10) och 68 % för patienter med sent latent syfilis (n = 16). I en annan okontrollerad studie av Harshan och Jayakumar behandlades 40 patienter med tidig syfilis med doxycyklin (100 mg oralt per dag i 10-15 dagar). Alla 20 patienter som fullföljde den terapeutiska behandlingen svarade på behandlingen, och ingen fick återfall under uppföljningsperioden på 9 månader. I ingen av dessa studier användes de doxycyklindoser som för närvarande rekommenderas av Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vi genomförde en retrospektiv fall-kontrollstudie för att jämföra de serologiska svarsfrekvenserna hos patienter med tidig syfilis som behandlades med de CDC-rekommenderade doserna av BPG och doxycyklin.

Metoder

Studieinställning. Vi genomförde en journalbaserad retrospektiv studie. Deltagarna var vuxna ⩾18 år med tidig syfilis (i det primära, sekundära eller tidiga latenta stadiet) som diagnostiserades vid någon av de två offentliga klinikerna för sexuellt överförbara sjukdomar i Baltimore, Maryland, mellan oktober 1993 och juni 2000. Denna studie godkändes av de institutionella granskningsnämnderna vid Johns Hopkins Medical Institutions och Baltimore City Health Department.

Datainsamling och definitioner. Primära, sekundära och tidiga latenta syfilisdiagnoser ställdes av utbildade kliniker vid klinikerna för sexuellt överförbara sjukdomar på grundval av aktuella CDC-kriterier . Patienterna screenades med det nontreponemala Rapid Plasma Reagin-testet. Patienter vars prover hade en serologisk reaktion bekräftades sedan att de hade syfilis med Fluorescent Treponemal Antibody Absorption-testet. Patienter med primär syfilis vars serologiska testresultat inte reagerade vid behandlingstillfället uteslöts, eftersom denna studie fokuserade på serologiska reaktioner.

Information om demografiska egenskaper, orsaken till besöket på kliniken, patientens och sexualpartners beteendestörningar, syfilisstadium och behandling samlades in med hjälp av ett standardiserat formulär för kliniska möten. Klinikerna skrev in kliniska uppgifter; formuläret skannades in i en klinikdatabas och kopplades sedan till de laboratorieresultat som erhållits för de prover som samlats in den dagen. Alla förfaranden för diagnostik, screening och datainmatning var standardkliniker. Eventuella uppgifter från uppföljningsbesök på någon av klinikerna för sexuellt överförbara sjukdomar registrerades också. För att fånga upp alla tillgängliga serologiska testresultat från uppföljningen fick vi serologiska testresultat från ett riksomfattande syfilisregister som innehöll resultat från offentliga och privata testställen i hela delstaten Maryland.

Alla patienter som besökte de två klinikerna för sexuellt överförbara sjukdomar i Baltimore mellan 1993 och 2000 och som diagnostiserades och behandlades för tidig syfilis var berättigade. Behandlingen bestod av doxycyklin (100 mg oralt två gånger dagligen i 14 dagar) eller BPG (en enda intramuskulär dos på 2,4 miljoner enheter). För att ingå i studien krävdes minst två serologiska titrar (en första titer vid behandlingstillfället och minst en uppföljande titer 270-400 dagar efter behandlingstillfället). Två till tre patienter som behandlades med BPG valdes ut för varje patient som behandlades med doxycyklin på grundval av födelseår för att säkerställa ett adekvat valbart urval av BPG-behandlade patienter.

Serologiskt misslyckande definierades som en 4-faldig ökning av snabba plasmagreagintiter 30-400 dagar efter behandlingen eller avsaknad av en 4-faldig minskning av snabba plasmagreagintiter 270-400 dagar efter behandlingen utan tecken på återinfektion på grundval av sjukdomsinterventionsspecialisternas register. Eftersom detta inte var en prospektiv studie använde vi en gräns på 400 dagar för att fånga upp de flesta patienter som återvände för sina serologiska uppföljningstester efter 12 månader. På samma sätt, även om vi var intresserade av serologiska misslyckanden som inträffade ett år efter behandlingen, var uppföljande serologiska testresultat som erhållits 270-400 dagar efter behandlingen acceptabla. Sjukdomsinterventionsspecialisternas journaler granskades för alla patienter som inte svarade på behandlingen, och de patienter med behandlingssvikt som ansågs sekundär till reinfektion exkluderades.

Vi jämförde också tiden till serologiskt svar mellan de patienter som fick doxycyklin och de patienter som fick BPG. Tid till serologiskt svar definierades som det tidigaste datumet efter behandlingen då en 4-faldig minskning av snabba plasmareagintitrar dokumenterades.

Dataanalys. Statistiska modeller för tid till händelse användes. Kaplan-Meier-kurvor konstruerades , och det icke-parametriska log-rank-testet användes för att fastställa överlevnadsfunktionernas likhet. Eftersom urvalet var begränsat och antalet patienter med behandlingssvikt var litet användes inte multivariabla modeller. χ2-testet användes för att jämföra oberoende proportioner. K-sampeltestet för likhet mellan medianer användes för att jämföra oberoende medianvärden. P-värden <.05 ansågs representera statistisk signifikans. Data analyserades med hjälp av Stata/SE för Windows, version 8.2 (Stata).

Resultat

Figur 1 sammanfattar processen för urval av berättigade patienter. Det fanns totalt 87 patienter som behandlades med doxycyklin. Tabell 1 sammanfattar de demografiska och kliniska egenskaperna hos grupperna med doxycyklinbehandling och BPG-behandling. Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i demografiska eller kliniska egenskaper mellan de två grupperna, även om det fanns en statistisk trend att patienter som behandlades med doxycyklin fick en diagnos av tidig latent sjukdom och hade en tidigare historia av syfilis. Egenskaperna hos de personer som uteslöts från studien visas också. Eftersom 187 seronegativa fall av primär syfilis exkluderades från analysen var det mer sannolikt att de exkluderade personerna hade primär syfilis.

Det fanns sammanlagt 6 patienter som tycktes uppleva behandlingssvikt. Alla ingick i BPG-behandlingsgruppen. Av de 6 visade sjukdomsinterventionsspecialisternas utredningsjournaler att 2 behandlingsmisslyckanden sannolikt var resultatet av återinfektion. Således fanns det 4 patienter med serologiskt misslyckande i BPG-gruppen (5,5 %; 95 % KI, 1,6 %-13,8 %) och 0 patienter med serologiskt misslyckande i doxycyklin-gruppen (0 %, 95 % KI, 0 %-10,3 %; P = 0,2). Bland de 4 patienterna med serologiskt misslyckande hade 1 patient med sekundär syfilis en 4-faldig ökning av titrarna (från 1:256 till 1:1024) 164 dagar efter behandlingen, 1 patient med tidig latent syfilis hade en 4-faldig ökning av titrarna (från 1:16 till 1:64) 267 dagar efter behandlingen, och 2 patienter (1 med sekundär syfilis och den andra med tidig latent syfilis) uppnådde ingen 4-faldig sänkning av sina titrar 378 respektive 344 dagar efter behandlingen. Ingen av patienterna hade en dokumenterad 4-faldig minskning av titrarna med en efterföljande ökning (dvs. de var inte ”återfallare”). Endast 1 av de 4 patienter som upplevde behandlingssvikt hade en tidigare historia av syfilis, och 2 var kända för att ha hiv-infektion.

Kaplan-Meier-kurvor genererades genom att jämföra tiden till behandlingssvikt mellan grupperna med doxycyklinbehandling och BPG-behandling. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de 2 kurvorna (log-rank-test, P = 0,2). Bland de patienter som hade ett serologiskt svar på behandlingen (figur 2) var mediantiden till serologiskt svar i doxycyklinbehandlings- och BPG-behandlingsgrupperna 106 dagar (95 % KI, 75-149) respektive 137 dagar (95 % KI, 111-172) (log-rank-test, P = .6 ).