En kombinerad behandling med myoinositol och D-chiroinositol förbättrar endokrina parametrar och insulinresistens hos unga överviktiga kvinnor med PCOS

Abstract

Introduktion. Vi utvärderade effekterna av en behandling som kombinerar myo-inositol (MI) och D-chiro-inositol (DCI) hos unga överviktiga kvinnor som drabbats av polycystiskt ovariesyndrom (PCOS), som kännetecknas av oligo- eller anovulation och hyperandrogenism, korrelerat till insulinresistens. Metoder. Vi rekryterade 46 patienter med PCOS och fördelade dem slumpmässigt på två grupper, A och B, som behandlades med MI plus DCI, i en 40 : 1, eller med placebo (folsyra) i sex månader. Vi analyserade således FSH, LH, 17-beta-Estradiol, könshormonbindande globulin, androstenedion, fritt testosteron, dehydroepiandrosteronsulfat, HOMA-index före och efter behandling samt fasteglukos och insulin. Resultat. Vi registrerade en statistiskt signifikant minskning av LH, fritt testosteron, fasteinsulin och HOMA-index endast i den grupp som behandlades med den kombinerade behandlingen av MI plus DCI; hos samma patienter observerade vi en statistiskt signifikant ökning av 17-beta-Estradiol-nivåerna. Slutsatser. Den kombinerade behandlingen av MI plus DCI är effektiv för att förbättra endokrina och metaboliska parametrar hos unga överviktiga PCOS-berörda kvinnor.

1. Introduktion

Polystiskt ovariesyndrom (PCOS) är ett heterogent syndrom som berör ett växande antal kvinnor i reproduktiv ålder och som diagnostiseras utifrån tre olika faktorer: oligo- eller anovulation, klinisk/biokemisk hyperandrogenism och polycystiska äggstockar, med förekomst på ultraljud av ≥12 folliklar i varje äggstock som mäter mm i diameter och/eller ökad äggstocksvolym (>10 mL) . PCOS påverkade patienter som hade oregelbundna menstruationer, följt i många fall av infertilitet och humörstörningar, såsom ångest och depression . Även om PCOS-patogenesen fortfarande är oklar, anses insulinresistens (IR) och den därav följande hyperinsulinemineminemin vara primära utlösande faktorer, både hos överviktiga och magra kvinnor med detta syndrom . Hyperinsulinemi inducerad av IR förekommer faktiskt hos ungefär 80 % av de feta PCOS-kvinnorna och hos 30-40 % av de magra PCOS-kvinnorna , vilket tyder på att IR är oberoende men också förvärras av fetma, vilket anses vara en förstärkande faktor som korrelerar positivt med det multifaktoriella syndromet. Hypotesen var att hos patienter med PCOS kan förändrad insulinsignalering generera IR som i sin tur orsakar onormal ovarial steroidogenes , varför flera insulinkänsliga föreningar har föreslagits som eventuellt säker och effektiv långtidsbehandling av PCOS . Bland dessa läkemedel resulterade metformin till att vara det mest använda och studerade läkemedlet, även om denna molekyl främst förknippas med gastrointestinala besvär bestående av uppblåsthet, illamående och diarré . Intressanta och lovande resultat har erhållits med fokus på två stereoisomerer av inositol, såsom myoinositol (MI) och D-chiroinositol (DCI), som fungerar som insulinmediatorer . Som andra budbärare av insulin är båda dessa molekyler involverade i att öka insulinkänsligheten i olika vävnader för att förbättra ämnesomsättningen och ägglossningen . Särskilt vid låg dosering återställer DCI normal insulinkänslighet i de typiska insulinmålvävnaderna, vilket minskar det cirkulerande insulinet och androgenerna och leder till en ökning av ägglossningsfrekvensen. MI däremot utövar sina positiva effekter huvudsakligen på äggstocksnivå, där det är starkt koncentrerat, och både förbättrar insulinmönstret och verkar också direkt på ett antal äggstocksfunktioner, inklusive steroidogenes . Vissa författare har hävdat att kvinnor med PCOS och IR har en obalans i förhållandet mellan MI och DCI i äggstocken, vilket leder till överproduktion av DCI och i sin tur till brist på MI, vilket skulle förklara den överdrivna biosyntesen av androgener. Andra författare föreslog i stället att de ökade androgennivåerna hos PCOS-patienter kan vara kopplade till ett minskat MI/DCI-förhållande. I en nyligen genomförd studie upptäckte Facchinetti et al. att det fysiologiska MI/DCI-förhållandet var 40 : 1, och baserat på denna upptäckt, liksom på det specifika beteendet hos båda stereoisomererna, undersökte vi effekterna av en behandling som kombinerar MI plus DCI i förhållandet 40 : 1, jämfört med placebo, för att förbättra vissa kliniska resultat hos unga överviktiga kvinnor med PCOS.

2. Metoder

2.1. Patienter och studiedesign

Denna randomiserade kontrollerade studie rekryterade 46 överviktiga kvinnor med som drabbades av PCOS enligt Rotterdamkriterierna . Alla kvinnor skrevs in på avdelningen för klinisk och experimentell medicin vid universitetet i Pisa. Patienter med diabetes, rökare och alkoholkonsumenter uteslöts från studien. Efter att alla patienter hade lämnat sitt skriftliga informerade samtycke till att delta i studien tilldelades de slumpmässigt två grupper, A och B. Vid baslinjen skiljde sig patienterna i grupperna A och B inte nämnvärt från varandra. I grupp A fick 21 kvinnor MI plus DCI kombinerad behandling i förhållandet 40 : 1 (det fysiologiska förhållandet mellan de två isomererna i kroppen) i en mjukgelkapsel som innehåller 550 mg MI, 13,8 mg DCI och 200 μg folsyra (INOFOLIC® COMBI, LO.LI.PHARMA) två gånger om dagen. Grupp B, med 25 kvinnor, fick samma mängd folsyra (200 μg) som placebo två gånger om dagen. Behandlingarna genomfördes under sex månader. I början av studien befann sig alla patienter i den follikulära fasen av menstruationscykeln.

2.2. Studiemätningar

Alla patienter utvärderades för FSH, LH, 17-beta-Estradiol (E), könshormonbindande globulin (SHBG), androstendion, fritt testosteron och dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) nivåer vid baslinjen och efter sex månaders behandling med MI plus DCI-association eller med placebo. FSH- och LH-serumnivåerna påvisades genom immun-enzymatisk analys (Access Immunoassay System, hLH, hFSH, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Estradiolnivåerna mättes med kompetitiva immunoanalyser (Access Immunoassay System, Estradiol, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). SHBG-nivåerna påvisades genom immunoassay (Access Immunoassay System, SHBG, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Serumnivåerna av androstenedion mättes genom konventionell immun-enzymatisk analys (Access Immunoassay System, androstenedione, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Serumnivåerna av fritt testosteron mättes genom immun-enzymatisk analys (Access Immunoassay System, fritt testosteron, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). DHEAS mättes genom konventionell immunoanalys (Access Immunoassay System, DHEAS, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Insulinresistens mättes med hjälp av Homeostasis Model Assessment (HOMA) utöver bestämning av fasteglukos och insulin med samma tidslinje och metoder. Blodprover, som togs vid baslinjen och efter den sex månader långa behandlingsperioden under liknande förhållanden, separerades genom centrifugering vid 2 000 ×g i 15 minuter vid 4 °C, och det erhållna serumet förvarades vid -20 °C inom en timme efter insamlingen. Före analysen tinades alla serumprover upp och blandades helt och hållet.

2.3. Statistisk analys

Data som rapporteras anger medelvärden ± standardavvikelse (SD). Parade -test användes för att identifiera skillnader mellan variabler vid baslinjen och efter sex månaders behandling med MI plus DCI respektive med placebo. Skillnader ansågs statistiskt signifikanta vid värde <0,05.

3. Resultat och diskussion

Syftet med den här studien var att undersöka om terapin som kombinerar MI och DCI i förhållandet 40 : 1 kunde förbättra den endokrina profilen och insulinresistensen hos överviktiga kvinnor med PCOS-diagnos. För att ta itu med denna fråga inkluderades 46 unga överviktiga patienter som drabbats av detta syndrom, vars egenskaper sammanfattas i tabell 1, slumpmässigt i två grupper och behandlades sedan med MI plus DCI i förhållandet 40 : 1 med eller placebo i sex månader. Insulinresistens, utvärderad som HOMA-index, fastande insulin och fastande glukos, och även hormonella parametrar bestämdes vid baslinjen och efter sexmånadersbehandlingen. Som framgår av tabell 2 observerade vi att med avseende på utgångsvärdena var det endast den kombinerade behandlingen med MI plus DCI som påtagligt återställde balansen i dessa patienters endokrina och metabola profiler och förbättrade deras insulinresistens och ägglossningsfunktion, vilket framgångsrikt registrerades med hjälp av ultraljud. Nivåerna av LH och fritt testosteron minskade faktiskt efter den kombinerade behandlingen, vilket minskade hyperandrogenismen, och även HOMA-index och fastande insulin, markörer för insulinresistens, minskade avsevärt. Å andra sidan ökade E och SHBG signifikant, vilket visar att ägglossningsförmågan återställdes. Inga relevanta förändringar i dessa könshormoner rapporterades i grupp B, som behandlades med placebo, och inga signifikanta förändringar observerades efter behandlingen i både grupp A och B när det gäller BMI, FSH, androstendion, DHEAS och fasteglukos. Viktigt är att ingen relevant biverkan registrerades under den kombinerade behandlingen med MI plus DCI. Sammantaget visade dessa resultat på den kliniska betydelsen av en kombinerad behandling med MI plus DCI för att korrigera de metabola och reproduktiva aspekterna av PCOS, och de stämmer i stort sett överens med de frågor som diskuterades vid de två internationella konsensuskonferenserna om MI, DCI och deras koppling till PCOS . PCOS är ett syndrom vars patogenes fortfarande till stor del är oklar, även om flera etiologiska faktorer har visat sig vara inblandade. De bidrar i själva verket både direkt (genom att öka produktionen av androgener i äggstockarna) och indirekt (genom att modulera den hepatiska SHBG-syntesen) till utvecklingen av hyperandrogenism, som är ett av de viktigaste kännetecknen för de patienter som drabbas av PCOS, särskilt när det gäller överviktiga kvinnor. I litteraturen har man dock konsekvent visat att en brist i tillgången till och/eller användningen av MI och/eller DCI i vävnaden hos kvinnor med PCOS-diagnos troligen skulle kunna bidra till den IR som är typisk för detta syndrom. De två stereoisomererna av inositol, MI och DCI, som fungerar som insulinkänsliga ämnen, har visat sig ha en positiv inverkan på PCOS-patienters kliniska historia och förbättrat deras endokrina och metabola profil både ensamma och i kombination . Enbart DCI i låg dosering kan återställa normal insulinkänslighet i de typiska insulinmålvävnaderna, vilket leder till en ökning av ägglossningsfrekvensen som kan tillskrivas den allmänt förbättrade insulinkänsligheten och den minskade cirkulerande insulin- och androgencirkulationen. MI däremot utövar sina positiva effekter huvudsakligen på äggstocksnivå, både genom att förbättra insulinmönstret och genom att direkt verka på ett antal äggstocksfunktioner, inklusive steroidogenes . De båda inositolstereoisomerernas förmåga att reglera glukosmetabolismen på olika sätt (DCI främjar glykogensyntesen, medan MI kan stödja glukoscellsintaget) återspeglas av deras olika koncentrationer i vävnaderna: medan DCI är starkt koncentrerat i vävnader som lagrar glykogen (lever, muskler och fett) är MI rikligare i de vävnader som behöver en stor mängd glukos, t.ex. hjärna, hjärta eller äggstockar . Utifrån denna kunskap verkar en kombinerad behandling med MI plus DCI i deras fysiologiska plasmaförhållande (MI/DCI 40:1) vara det mest lämpliga kliniska tillvägagångssättet för att integrera de positiva effekter som utövas av de båda inositolstereoisomererna.