Eprex 4 000 IE/ml lösning för injektion i förfylld spruta

Farmakoterapeutisk grupp: antianemisk, ATC-kod: B03XA01.

Aktionsmekanism

Erythropoietin (EPO) är ett glykoproteinhormon som främst produceras av njurarna som svar på hypoxi och är den viktigaste regulatorn av produktionen av röda blodkroppar (RBC). EPO är involverat i alla faser av den erytroida utvecklingen och har sin huvudsakliga effekt på nivån av erytroida prekursorer. När EPO binder till sin receptor på cellytan aktiverar det signaltransduktionsvägar som stör apoptos och stimulerar proliferation av erytroida celler. Rekombinant humant EPO (epoetin alfa), som uttrycks i ovarieceller från kinesisk hamster, har en sekvens av 165 aminosyror som är identisk med sekvensen för humant EPO i urinen. Den skenbara molekylvikten för erytropoietin är 32 000 till 40 000 dalton.

Erythropoietin är en tillväxtfaktor som främst stimulerar produktionen av röda blodkroppar. Erytropoietinreceptorer kan uttryckas på ytan av en mängd olika tumörceller.

Farmakodynamiska effekter

Hälsosamma frivilliga

Efter engångsdoser (20 000 till 160 000 IE subkutant) av epoetin alfa observerades ett dosberoende svar för de undersökta farmakodynamiska markörerna, inklusive: retikulocyter, RBC och hemoglobin. En definierad koncentrationstidsprofil med topp och återgång till baslinjen observerades för förändringar i procent retikulocyter. En mindre definierad profil observerades för RBC och hemoglobin. I allmänhet ökade alla farmakodynamiska markörer på ett linjärt sätt med dosen och nådde ett maximalt svar vid de högsta dosnivåerna.

I ytterligare farmakodynamiska studier undersöktes 40 000 IE en gång i veckan jämfört med 150 IE/kg 3 gånger i veckan. Trots skillnader i koncentrationstidsprofiler var det farmakodynamiska svaret (mätt som förändringar i procent retikulocyter, hemoglobin och totalt antal röda blodkroppar) likartat mellan dessa regimer. I ytterligare studier jämfördes epoetin alfa med 40 000 IE en gång i veckan med tvåveckorsdoser som varierade från 80 000 till 120 000 IE subkutant. Sammantaget, baserat på resultaten av dessa farmakodynamiska studier på friska försökspersoner, verkar doseringsregimen med 40 000 IE en gång i veckan vara effektivare när det gäller att producera röda blodkroppar än tvåveckorsregimerna, trots en observerad likhet i retikulocytproduktion i regimerna en gång i veckan och tvåveckorsregimerna.

Kronisk njursvikt

Epoetin alfa har visats stimulera erytropoesin hos anemiska patienter med kronisk njursvikt, inklusive dialyspatienter och patienter som befinner sig i pre-dialys. Det första beviset på ett svar på epoetin alfa är en ökning av antalet retikulocyter inom 10 dagar, följt av ökningar av antalet röda blodkroppar, hemoglobin och hematokrit, vanligtvis inom 2 till 6 veckor. Hämoglobinsvaret varierar mellan patienterna och kan påverkas av järndepåer och förekomsten av samtidiga medicinska problem.

Kemoterapiinducerad anemi

Epoetin alfa administrerat 3 gånger per vecka eller en gång i veckan har visat sig öka hemoglobinet och minska transfusionsbehovet efter den första behandlingsmånaden hos anemiska cancerpatienter som får kemoterapi.

I en studie som jämförde doseringsregimerna 150 IE/kg, 3 gånger per vecka och 40 000 IE, en gång i veckan hos friska försökspersoner och hos anemiska cancerpersoner var tidsprofilerna för förändringar i procent retikulocyter, hemoglobin och totalt antal röda blodkroppar likartade mellan de två doseringsregimerna hos både friska och anemiska cancerpersoner. AUC för respektive farmakodynamiska parametrar var likartade mellan doseringsregimerna 150 IE/kg, 3 gånger per vecka och 40 000 IE, en gång i veckan hos friska försökspersoner och även hos anemiska cancerpersoner.

Vuxna kirurgiska patienter i ett program för autolog predonation

Epoetin alfa har visats stimulera produktionen av röda blodkroppar för att öka autolog blodinsamling och för att begränsa minskningen av hemoglobin hos vuxna patienter som planeras för större elektiv kirurgi och som inte förväntas predeponera hela sitt perioperativa blodbehov. De största effekterna observeras hos patienter med lågt hemoglobin (≤ 13 g/dL).

Behandling av vuxna patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi

I patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi med ett förbehandlingshemoglobin på > 10 till ≤ 13 g/dL, epoetin alfa har visat sig minska risken för allogena transfusioner och påskynda den erytroida återhämtningen (ökade hemoglobinnivåer, hematokritnivåer och retikulocytantal).

Klinisk effekt och säkerhet

Kronisk njursvikt

Epoetin alfa har studerats i kliniska prövningar på vuxna anemiska CRF-patienter, inklusive hemodialyspatienter och patienter före dialys, för att behandla anemi och upprätthålla hematokriten inom ett målkoncentrationsintervall på 30 till 36 %.

I kliniska prövningar vid startdoser på 50 till 150 IE/kg, tre gånger per vecka, svarade cirka 95 % av alla patienter med en kliniskt signifikant ökning av hematokriten. Efter cirka två månaders behandling var praktiskt taget alla patienter transfusionsoberoende. När målhematokriten väl uppnåtts individualiserades underhållsdosen för varje patient.

I de tre största kliniska prövningarna som utförts på vuxna dialyspatienter var den medianunderhållsdos som krävdes för att bibehålla hematokriten mellan 30 och 36 % cirka 75 IE/kg som gavs tre gånger i veckan.

I en dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie av livskvalitet hos CRF-patienter i hemodialys visade sig kliniskt och statistiskt signifikanta förbättringar hos de patienter som behandlades med epoetin alfa jämfört med placebogruppen vid mätning av trötthet, fysiska symtom, relationer och depression (Kidney Disease Questionnaire) efter sex månaders behandling. Patienter från den grupp som behandlades med epoetin alfa deltog också i en öppen förlängningsstudie som visade förbättringar av deras livskvalitet som bibehölls i ytterligare 12 månader.

Vuxna patienter med njurinsufficiens som ännu inte genomgår dialys

I de kliniska studier som genomfördes på patienter med CRF som inte genomgick dialys och som behandlades med epoetin alfa, var den genomsnittliga behandlingstiden nästan fem månader. Dessa patienter svarade på epoetin alfa-behandlingen på ett sätt som liknade det som observerades hos patienter i dialys. Patienter med CRF som inte står på dialys uppvisade en dosberoende och ihållande ökning av hematokriten när epoetin alfa administrerades antingen intravenöst eller subkutant. Liknande ökningstakt av hematokrit noterades när epoetin alfa administrerades på båda vägarna. Dessutom har epoetin alfa-doser på 75 till 150 IE/kg per vecka visat sig bibehålla hematokritvärden på 36 till 38 % i upp till sex månader.

I 2 studier med utökade doseringsintervall av EPREX (3 gånger per vecka, en gång per vecka, en gång varannan vecka och en gång var fjärde vecka) bibehölls inte adekvata hematoglobinnivåer hos en del patienter med längre doseringsintervall och de uppnådde protokolldefinierade kriterier för avveckling av hematoglobin (0 % vid dosering en gång per vecka, 3.7 % i grupperna en gång varannan vecka och 3,3 % i grupperna en gång var fjärde vecka).

En randomiserad prospektiv studie (CHOIR) utvärderade 1 432 anemiska patienter med kronisk njursvikt som inte genomgick dialys. Patienterna tilldelades behandling med epoetin alfa med inriktning på en underhållshämoglobinnivå på 13,5 g/dL (högre än den rekommenderade hemoglobinkoncentrationsnivån) eller 11,3 g/dL. En större kardiovaskulär händelse (dödsfall, hjärtinfarkt, stroke eller sjukhusvistelse för hjärtsvikt) inträffade bland 125 (18 %) av de 715 patienterna i gruppen med högre hemoglobin jämfört med 97 (14 %) bland de 717 patienterna i gruppen med lägre hemoglobin (hazardkvot 1.3, 95 % KI: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Poolade post-hoc-analyser av kliniska studier av ESA:er har utförts hos patienter med kronisk njursvikt (på dialys, inte på dialys, hos diabetiker och icke-diabetiker). En tendens till ökade riskskattningar för dödlighet av alla orsaker, kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser i samband med högre kumulativa ESA-doser oberoende av diabetes- eller dialysstatus observerades (se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4).

Behandling av patienter med kemoterapiinducerad anemi

Epoetin alfa har studerats i kliniska prövningar på vuxna anemiska cancerpatienter med lymfoida och solida tumörer, och patienter som står på olika kemoterapiregimer, inklusive platinum- och icke-platinuminnehållande regimer. I dessa prövningar har epoetin alfa administrerat 3 gånger per vecka och en gång per vecka visat sig öka hemoglobinet och minska transfusionsbehovet efter den första behandlingsmånaden hos anemiska cancerpatienter. I vissa studier följdes den dubbelblinda fasen av en öppen fas under vilken alla patienter fick epoetin alfa och en bibehållen effekt observerades.

Den tillgängliga evidensen tyder på att patienter med hematologiska maligniteter och solida tumörer svarar likvärdigt på epoetin alfa-behandling, och att patienter med eller utan tumörinfiltration av benmärgen svarar likvärdigt på epoetin alfa-behandling. Jämförbar intensitet av kemoterapi i epoetin alfa- och placebogrupperna i kemoterapistudierna påvisades genom en liknande yta under neutrofiltidskurvan hos patienter som behandlades med epoetin alfa och placebobehandlade patienter, samt genom en liknande andel patienter i grupper som behandlades med epoetin alfa och placebobehandlade grupper vars absoluta neutrofilantal sjönk under 1 000 och 500 celler/μL.

I en prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som genomfördes på 375 anemiska patienter med olika icke-myeloida maligniteter som fick kemoterapi utan platina, fanns det en signifikant minskning av anemirelaterade följdsjukdomar (t.ex. trötthet, minskad energi och aktivitetsminskning), som mättes med följande instrument och skalor: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) allmän skala, FACT-An trötthetsskala och Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Två andra mindre, randomiserade, placebokontrollerade studier visade inte på någon signifikant förbättring av livskvalitetsparametrarna på EORTC-QLQ-C30-skalan respektive CLAS.

Överlevnad och tumörprogression har undersökts i fem stora kontrollerade studier som omfattade sammanlagt 2 833 patienter, varav fyra var dubbelblinda placebokontrollerade studier och en var en öppen studie. Studierna rekryterade antingen patienter som behandlades med kemoterapi (två studier) eller använde patientpopulationer där ESA inte är indicerade: anemi hos cancerpatienter som inte får kemoterapi och patienter med huvud- och halscancer som får strålbehandling. Den önskade nivån för hemoglobinkoncentrationen i två studier var > 13 g/dl; i de övriga tre studierna var den 12-14 g/dl. I den öppna studien fanns det ingen skillnad i total överlevnad mellan patienter som behandlades med rekombinant humant erytropoietin och kontroller. I de fyra placebokontrollerade studierna varierade riskförhållandena för total överlevnad mellan 1,25 och 2,47 till förmån för kontrollerna. Dessa studier har visat en konsekvent oförklarlig statistiskt signifikant överdödlighet hos patienter med anemi i samband med olika vanliga cancerformer som fått rekombinant humant erytropoietin jämfört med kontroller. Den totala överlevnaden i studierna kunde inte förklaras på ett tillfredsställande sätt av skillnader i förekomsten av trombos och relaterade komplikationer mellan dem som fick rekombinant humant erytropoetin och dem i kontrollgruppen.

En analys av data på patientnivå har också utförts på mer än 13 900 cancerpatienter (kemoterapi, radioterapi, kemoradioterapi eller ingen terapi) som deltog i 53 kontrollerade kliniska studier som omfattade flera epoetiner. Metaanalysen av data om total överlevnad gav en punktskattning av riskförhållandet på 1,06 till förmån för kontrollerna (95 % KI: 1,00, 1,12; 53 försök och 13 933 patienter) och för cancerpatienter som fick kemoterapi var riskförhållandet för total överlevnad 1,04 (95 % KI: 0,97, 1,11; 38 försök och 10 441 patienter). Metaanalyser visar också konsekvent på en signifikant ökad relativ risk för tromboemboliska händelser hos cancerpatienter som får rekombinant humant erytropoietin (se avsnitt 4.4).

En randomiserad, öppen multicenterstudie genomfördes på 2 098 anemiska kvinnor med metastaserad bröstcancer som fick kemoterapi i första eller andra linjen. Detta var en non inferiority-studie utformad för att utesluta en 15-procentig riskökning för tumörprogression eller död av epoetin alfa plus standardbehandling (SOC) jämfört med enbart SOC. Vid tidpunkten för avstängning av kliniska data var medianen för progressionsfri överlevnad (PFS) enligt prövarens bedömning av sjukdomsprogression 7,4 månader i varje arm (HR 1,09, 95 % KI: 0,99, 1,20), vilket tyder på att studiens mål inte uppnåddes. Betydligt färre patienter fick RBC-transfusioner i epoetin alfa plus SOC-armen (5,8 % jämfört med 11,4 %); dock hade betydligt fler patienter trombotiska vaskulära händelser i epoetin alfa plus SOC-armen (2,8 % jämfört med 1,4 %). Vid den slutliga analysen rapporterades 1653 dödsfall. Medianen för den totala överlevnaden i gruppen epoetin alfa plus SOC var 17,8 månader jämfört med 18,0 månader i gruppen med enbart SOC (HR 1,07, 95 % KI: 0,97, 1,18). Mediantiden till progression (TTP) baserad på prövarbestämd progressiv sjukdom (PD) var 7,5 månader i epoetin alfa plus SOC-gruppen och 7,5 månader i SOC-gruppen (HR 1,099, 95 % KI: 0,998, 1,210). Median TTP baserat på IRC-determinerad PD var 8,0 månader i epoetin alfa plus SOC-gruppen och 8,3 månader i SOC-gruppen (HR 1,033, 95 % KI: 0,924, 1,156).

Autologt predonationsprogram

Effekten av epoetin alfa för att underlätta autolog blodgivning hos patienter med lågt hematokrit (≤ 39 % och ingen underliggande anemi på grund av järnbrist) som är inplanerade för större ortopedisk kirurgi utvärderades i en dubbelblind, placebokontrollerad studie som genomfördes på 204 patienter, och en enkelblind placebokontrollerad studie på 55 patienter.

I den dubbelblinda studien behandlades patienterna med epoetin alfa 600 IE/kg eller placebo intravenöst en gång dagligen var tredje till fjärde dag under tre veckor (totalt 6 doser). I genomsnitt kunde patienter som behandlades med epoetin alfa fördeponera betydligt fler enheter blod (4,5 enheter) än placebobehandlade patienter (3,0 enheter).

I den enkelblinda studien behandlades patienterna med epoetin alfa 300 IE/kg eller 600 IE/kg eller placebo intravenöst en gång dagligen var 3:e till 4:e dag under 3 veckor (totalt 6 doser). Patienter som behandlades med epoetin alfa kunde också fördeponera betydligt fler enheter blod (epoetin alfa 300 IU/kg = 4,4 enheter; epoetin alfa 600 IU/kg = 4.7 enheter) än placebobehandlade patienter (2,9 enheter).

Epoetin alfabehandling minskade risken för exponering för allogent blod med 50 % jämfört med patienter som inte fick epoetin alfa.

Större elektiv ortopedisk kirurgi

Effekten av epoetin alfa (300 IE/kg eller 100 IE/kg) på exponeringen för allogen blodtransfusion har utvärderats i en placebokontrollerad, dubbelblind klinisk prövning hos icke järnbristande vuxna patienter som planerats för större elektiv ortopedisk höft- eller knäoperation. Epoetin alfa administrerades subkutant under 10 dagar före operationen, på operationsdagen och under fyra dagar efter operationen. Patienterna stratifierades enligt deras basala hemoglobin (≤ 10 g/dL, > 10 till ≤ 13 g/dL och > 13 g/dL).

Epoetin alfa 300 IE/kg minskade signifikant risken för allogen transfusion hos patienter med ett förbehandlingshemoglobin på > 10 till ≤ 13 g/dL. Sexton procent av epoetin alfa 300 IE/kg, 23 % av epoetin alfa 100 IE/kg och 45 % av placebobehandlade patienter behövde transfusion.

En öppen, parallellgruppsbaserad studie på icke-järnbristande vuxna personer med ett förbehandlingshemoglobin på ≥ 10 till ≤ 13 g/dL som skulle genomgå en större ortopedisk höft- eller knäoperation jämförde epoetin alfa 300 IE/kg subkutant dagligen under 10 dagar före operationen, på operationsdagen och under fyra dagar efter operationen med epoetin alfa 600 IE/kg subkutant en gång i veckan under 3 veckor före operationen och på operationsdagen.

Från förbehandling till före operation var den genomsnittliga ökningen av hemoglobin i gruppen med 600 IE/kg varje vecka (1,44 g/dL) dubbelt så stor som den som observerades i gruppen med 300 IE/kg dagligen (0,73 g/dL). De genomsnittliga hemoglobinnivåerna var liknande för de två behandlingsgrupperna under hela den postoperativa perioden.

Den erytropoetiska responsen som observerades i de båda behandlingsgrupperna resulterade i liknande transfusionsfrekvenser (16 % i gruppen med 600 IE/kg per vecka och 20 % i gruppen med 300 IE/kg dagligen).

Behandling av vuxna patienter med MDS med låg eller intermediär-1-risk

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie utvärderade effekten och säkerheten av epoetin alfa hos vuxna anemiska personer med MDS med låg eller intermediär-1-risk.

Subjekten stratifierades efter serum erytropoetin (sEPO) nivå och tidigare transfusionsstatus vid screening. Viktiga baslinjegenskaper för <200 mU/mL stratum visas i tabellen nedan.

Erythroid response was defined according to International Working Group (IWG) 2006 criteria as a haemoglobin increase ≥ 1.5 g/dL från baslinjen eller en minskning av antalet transfunderade RBC-enheter med ett absolut antal på minst 4 enheter var 8:e vecka jämfört med de 8 veckorna före baslinjen och en svarstid på minst 8 veckor.

Erythroidrespons under studiens första 24 veckor uppvisades av 27/85 (31,8 %) av försökspersonerna i epoetin alfa-gruppen jämfört med 2/45 (4,4 %) av försökspersonerna i placebogruppen (p<0,001). Alla svarande försökspersoner fanns i stratumet med sEPO <200 mU/mL under screening. I det stratumet uppvisade 20/40 (50 %) försökspersoner utan tidigare transfusioner erytroid respons under de första 24 veckorna, jämfört med 7/31 (22,6 %) försökspersoner med tidigare transfusioner (två försökspersoner med tidigare transfusioner uppnådde den primära slutpunkten baserad på minskning av transfunderade RBC-enheter med ett absolut antal på minst 4 enheter var 8:e vecka jämfört med de 8 veckorna före baslinjen).

Mediantiden från baslinjen till första transfusion var statistiskt signifikant längre i epoetin alfa-gruppen jämfört med placebo (49 vs 37 dagar; p=0,046). Efter 4 veckors behandling förlängdes tiden till första transfusion ytterligare i epoetin alfa-gruppen (142 vs. 50 dagar, p=0,007). Andelen försökspersoner som transfunderades i epoetin alfa-gruppen minskade från 51,8 % under de 8 veckorna före baslinjen till 24,7 % mellan vecka 16 och 24, jämfört med placebogruppen som hade en ökning av transfusionsfrekvensen från 48,9 % till 54 %.1 % under samma tidsperioder.

Pediatrisk population

Kronisk njursvikt

Epoetin alfa utvärderades i en öppen, icke randomiserad, öppen doseringsintervall, 52 veckors klinisk studie hos pediatriska CRF-patienter som genomgick hemodialys. Medianåldern hos de patienter som ingick i studien var 11,6 år (intervall 0,5 till 20,1 år).

Epoetin alfa administrerades med 75 IE/kg/vecka intravenöst i 2 eller 3 delade doser efter dialys, titrerat med 75 IE/kg/vecka med 4 veckors mellanrum (upp till maximalt 300 IE/kg/vecka), för att uppnå en ökning av hemoglobin med 1 g/dL/månad. Det önskade intervallet för hemoglobinkoncentrationen var 9,6-11,2 g/dl. Åttioen procent av patienterna uppnådde nivån för hemoglobinkoncentrationen. Mediantiden till målet var 11 veckor och mediandosen vid målet var 150 IE/kg/vecka. Av de patienter som uppnådde målet gjorde 90 % det på en doseringsregim 3 gånger per vecka.

Efter 52 veckor var 57 % av patienterna kvar i studien och fick en medeldos på 200 IE/kg/vecka.

Kliniska data med subkutan administrering hos barn är begränsade. I 5 små, öppna, okontrollerade studier (antalet patienter varierade från 9-22, totalt N=72) har epoetin alfa administrerats subkutant till barn i startdoser på 100 IE/kg/vecka till 150 IE/kg/vecka med möjlighet att öka upp till 300 IE/kg/vecka. I dessa studier var de flesta predialyspatienter (N=44), 27 patienter stod på peritonealdialys och 2 på hemodialys med en ålder från 4 månader till 17 år. På det hela taget har dessa studier metodologiska begränsningar, men behandlingen var förknippad med positiva trender mot högre hemoglobinnivåer. Inga oväntade biverkningar rapporterades (se avsnitt 4.2).

Kemoterapiinducerad anemi

Epoetin alfa 600 IE/kg (administrerat intravenöst eller subkutant en gång i veckan) har utvärderats i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 16-veckors studie och i en randomiserad, kontrollerad, öppen 20-veckors studie hos anemiska pediatriska patienter som fick myelosuppressiv kemoterapi för behandling av olika icke-myeloida maligniteter hos barn.

I 16-veckorsstudien (n=222) fanns det hos de epoetin alfa-behandlade patienterna ingen statistiskt signifikant effekt på patientrapporterade eller föräldrarapporterade poäng från Paediatric Quality of Life Inventory eller Cancer Module jämfört med placebo (primär effektmåttpunkt). Dessutom fanns det ingen statistisk skillnad mellan andelen patienter som krävde pRBC-transfusioner mellan epoetin alfa-gruppen och placebo.

I 20-veckorsstudien (n=225) observerades ingen signifikant skillnad i det primära effektmåttet, dvs. andelen patienter som krävde en RBC-transfusion efter dag 28 (62 % av epoetin alfa-patienterna jämfört med 69 % av standardbehandlingspatienterna)

.