Estradiol

Estradiol är ansvarigt för regleringen av de kvinnliga reproduktionscyklerna östrus och menstruation och för utvecklingen och upprätthållandet av kvinnliga sekundära könsegenskaper.3,4 Estradiol spelar en nyckelroll i könscellernas mognad och i ett stort antal andra, icke-könsspecifika processer, inklusive tillväxt, benmetabolism, mognad i nervsystemet och endotelreaktion. Östrogener är avgörande för bröstens och livmoderns normala utveckling och underhåll.5 Överdrivna östrogennivåer kan dock främja cellproliferation och kan öka risken för att utveckla bröst- och livmodercancer samt livmoderendometrios.5

De tre viktigaste naturligt förekommande östrogenerna hos kvinnor är östron (E1), östradiol (E2) och östriol (E3). E2 är det dominerande östrogenet under reproduktionsåren, både när det gäller absoluta serumnivåer och när det gäller östrogenaktivitet.3 Under menopausen sker en dramatisk minskning av E2-produktionen, vilket gör att östron blir det dominerande cirkulerande östrogenet. Estriol är det viktigaste graviditetsöstrogenet, men det spelar ingen betydande roll hos icke-gravida kvinnor eller män.3 Koncentrationen av E2 hos män är mycket lägre än hos kvinnor i reproduktiv ålder. Alla östrogener syntetiseras från androgenprekursorer av enzymet aromatas.3,5 Aromatas omvandlar de androgena substraten androstendion, testosteron och 16-hydroxytestosteron till motsvarande östrogener: östron, östradiol och estriol.5 E2 produceras främst i äggstockar och testiklar genom aromatisering av testosteron.3 En mindre mängd E2 produceras i binjurarna och på vissa perifera ställen, framför allt i fettvävnad. Det mesta av det cirkulerande östronet härrör från perifer aromatisering av androstendion (främst i binjuren). E2 och E1 kan omvandlas till varandra, och båda inaktiveras via hydroxylering och konjugering. E2 uppvisar två till fem gånger den biologiska potensen av E1.3

Vikten av E2-testning och behovet av tillförlitliga och exakta östradiolmätningar inom hela det analytiska området betonas i flera nyligen publicerade publikationer.6-8 LabCorp erbjuder en känslig östradiol genom LC/MS (140244). Mätning av serum E2 tjänar en integrerad roll i bedömningen av reproduktionsfunktionen hos kvinnor och i bedömningen av infertilitet, oligomenorré och menopausal status. E2 mäts vanligen för övervakning av ovulationsinduktion samt under förberedelser för in vitro-fertilisering. På grund av de relativt höga serumkoncentrationerna av E2 hos dessa patienter uppfyller lättillgängliga automatiserade immunoassaymetoder med blygsam känslighet de kliniska kraven.

Vuxen kvinna. Hos premenopausala kvinnor avgränsar E2-nivåerna, tillsammans med nivåerna av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH), stadiet i menstruationscykeln.3 E2-nivåerna är lägst under den tidiga follikelfasen och stiger gradvis. Två till tre dagar före ägglossning börjar östradiolnivåerna öka mycket snabbare till en topp strax före ägglossning. Denna dramatiska ökning av cirkulerande E2-nivåer inducerar en ökning av LH och FSH. E2-nivåerna sjunker blygsamt under ägglossningsfasen och ökar sedan återigen gradvis fram till mitten av lutealfasen för att slutligen sjunka tillbaka till tidiga follikelnivåer.

Bedömning av E2-nivåerna är användbar vid utvärdering av hypogonadism och oligomenorré hos kvinnor. Minskad ovarial östrogenproduktion klassificeras som hypergonadotropisk eller hypogonadotropisk, beroende på om sjukdomen är av gonadalt eller hypofysärt/hypotalamiskt ursprung.9-11 Mätning av gonadotropiner (LH och FSH) är grundläggande för att skilja dessa två tillstånd med lågt östradiolvärde åt. De viktigaste orsakerna till primär gonadalsvikt (hypergonadotropisk) är genetiska (Turners syndrom, familjär för tidig ovariesvikt), autoimmuna (autoimmun ovariesvikt, autoimmun polyglandulär endokrinsviktssyndrom typ II) och toxiska (relaterade till kemoterapi eller strålbehandling för malign sjukdom).

Lågt E2 med lågt eller olämpligt ”normalt” LH och/eller FSH hos unga vuxna kvinnor är förenligt med hypogonadotrofisk hypogonadism.11-13 Detta kan orsakas av hypotalamisk eller hypofysär svikt på grund av tillstånd som bland annat multipel hypofyshormonbrist och Kallmanns syndrom. Den diagnostiska utredningen omfattar mätning av E2, tillsammans med hypofysens gonadotropiner och prolaktin och eventuellt bilddiagnostik. Denna endokrina presentation kan orsakas av svält, överträning, svår fysisk eller känslomässig stress samt drog- och alkoholmissbruk. Medan tidiga studier antydde att E2-nivåer kunde användas för att förutsäga ovariereserven hos kvinnor i reproduktiv ålder som genomgår förfaranden för assisterad befruktning, har nyare studier funnit att markören är mindre användbar14 . Estradiolmätning är användbar för att bedöma status för ovulationsinduktion hos kvinnor med hypogonadotropisk hypogonadism,15 och för att förutsäga och förebygga ovariehyperstimuleringssyndrom hos patienter som genomgår assisterad befruktning.16

Normala eller höga E2-nivåer med oregelbundna eller uteblivna menstruationsperioder tyder på eventuellt polycystiskt ovariesyndrom, androgenproducerande tumörer eller östrogenproducerande tumörer. I dessa fall kan mätning av totalt och biotillgängligt androstendion, dehydroepiandrosteron (sulfat) och könshormonbindande globulin hjälpa till med differentialdiagnosen.

Den huvudsakliga platsen för östrogenbiosyntes hos den icke-gravida premenopausala kvinnan är de ovariella granulosacellerna; fettvävnaden blir dock en viktig källa till cirkulerande östradiol hos postmenopausala kvinnor.3 Efter menopausen omvandlas androstendion, som utsöndras av binjuren, till östron i fettvävnaden.3 Omvandlingen av plasma-androstenedion till östron ökar med övervikt hos både pre- och postmenopausala kvinnor.3 Östron omvandlas sedan så småningom till östradiol av 17-β-hydroxysteroiddehydrogenasenzymer som finns i perifera vävnader.3

Mätning av E2-nivån tillsammans med FSH och/eller anti-Müllerian hormon (AMH) kan vara användbart för att förutsäga tidpunkten för övergången till klimakteriet.17,18 I en stor befolkningsstudie (Randolph) konstaterades att den genomsnittliga E2-nivån började sjunka ungefär två år före den sista menstruationsperioden (FMP) och uppvisade en maximal förändringstakt vid FMP. Den genomsnittliga E2-nivån stabiliserades på en menopausal nivå ungefär två år efter FMP.17 Det krävs en känslig östradiolanalys för att mäta E2-nivåerna exakt hos postmenopausala kvinnor. De nuvarande rekommendationerna för postmenopausal kvinnlig hormonsubstitution är att administrera behandlingen i de minsta fördelaktiga doserna under så kort tid som möjligt. Östrogenersättning hos kvinnor i reproduktiv ålder bör syfta till att efterlikna de naturliga östrogennivåerna så nära som möjligt, medan nivåerna hos menopausala kvinnor bör hållas nära den nedre gränsen för referensintervallet för premenopausala kvinnor. Postmenopausala kvinnor med lägre E2-nivåer löper ökad risk för osteoporosfrakturer, medan högre östradiolnivåer är förknippade med ökad risk för maligniteter och kardiovaskulära sjukdomar.19,20 Noggrann mätning av E2 hos kvinnor som får hormonsubstitution kan spela en roll för att optimera terapin.

Gonadotropinreceptorhormon-analoger (GNRH) används terapeutiskt för att minska ovariernas produktion av östradiol vid könshormonberoende störningar, bland annat endometrios och livmoderfibroider.21 Aromatashämmare används också terapeutiskt för att minska de cirkulerande östrogenerna (E2 och E1) vid hyperöstrogena tillstånd (dvs. endometrios hos kvinnor och gynekomasti hos män) och vid östrogenkänsliga maligniteter.22-26 Det kompletta eller nästan kompletta undertryckandet av östradiolproduktionen som induceras av dessa behandlingar ger låga serumnivåer som endast kan mätas noggrant med känsliga metoder.27 Se Estradiol, känslig (LC/MS) .

Vuxen man. Användning av en känslig LC/MS-analys för mätning av E2 i serum hos män är att föredra framför direkta immunoassays på grund av dess högre känslighet och mindre interferens av andra steroider.28 Se LabCorp-test Estradiol, Sensitive (LC/MS) . Hos män förekommer östradiol i låga koncentrationer i blodet, men det är utomordentligt högt i sperma.3 Östradiol spelar en viktig roll i epididymala funktioner och spermiernas mognad och är viktigt för normal spermatogenes och spermiernas motilitet.3

Gynekomasti avser ett syndrom av onormal feminisering med svullnad av bröstvävnad hos pojkar eller män, som orsakas av en obalans mellan hormonerna östrogen och testosteron.29 Gynekomasti är vanligt under puberteten hos pojkar och kan ses hos äldre män på grund av ökade östrogennivåer relaterade till fetma (ökad aromatasaktivitet), minskad hepatisk clearance, östrogenintag och östrogenproducerande tumörer. Asymtomatisk gynekomasti är vanlig hos äldre män, men individer som uppvisar gynekomasti av nyligen uppkommen karaktär (i samband med smärta och ömhet) kan kräva klinisk utredning.29 Gynekomasti och andra tecken på manlig feminisering kan orsakas av en absolut ökning av E2 och/eller E1. Testiklarna kan direkt utsöndra för mycket östradiol på grund av en tumör i Leydig- eller Sertoli-cellerna. De kan också utsöndra östradiol indirekt genom den stimulerande effekten av en tumör som utsöndrar humant choriongonadotropin av gonadalt eller extragonadalt könscellsursprung.29 Alternativt kan män med normala östrogennivåer utveckla gynekomasti, om testosteronnivåerna är låga på grund av primärt/sekundärt testikelsvikt, vilket resulterar i ett onormalt förhöjt östrogen:androgenförhållande. Feminisering kan också förekomma hos män som behandlas med antiandrogenbehandling eller läkemedel med antiandrogena effekter (t.ex. spironolakton, digitalis). Omvänt uppvisar individer med förhöjda androgennivåer ofta gynekomasti orsakad av aromatas-katalyserad östrogenproduktion.

Östrogener (och androgener) spelar en viktig roll i skelettets normala fysiologi hos båda könen.3 Män med minskade östrogennivåer (på grund av medfödd aromatasbrist) eller okänslighet för östrogener (på grund av östrogenreceptorbrist) har en karakteristisk fenotyp när det gäller benutveckling.3,25 Dessa män uppvisar en signifikant ökad total längd på grund av avsaknad av östrogeninducerad epifysavslutning.25 Östradiols betydelse för benhälsan stöds ytterligare av det faktum att östradiolnivåerna korrelerar bättre med benmineraltätheten än vad testosteronnivåerna gör hos åldrande män.25 Endocrine Society har nyligen rapporterat att låga östradiolnivåer är förknippade med en ökad risk för frakturer och en accelererad benförlust hos äldre män.30

Barn och ungdomar. Det krävs en känslig metod för att noggrant mäta de E2-koncentrationer som finns hos pojkar och prepubertala flickor. Se LabCorp test Estradiol, känslig (LC/MS) . Nivåerna hos pojkar och tyngre flickor är i allmänhet lägre än hos normalviktiga flickor.31,32 Binjurebarksteroider tenderar att öka före gonadala steroider i början av pubertetsövergången.31 Hos flickor ökar E2-koncentrationerna strax före bröstutvecklingen.31

I förtidig pubertet (PP) tenderar östradiol och gonadotropinerna LH och FSH att ligga över det prepubertala intervallet.33 E2-mätning hos barn som misstänks ha PP utförs för att stödja diagnosen och för att fastställa ursprunget till tillståndet eller sjukdomen. Källan till ökat östradiol kan vara exogena östrogener eller en äggstockscysta som har producerat övergående östrogener. Enbart en förhöjning av E1 eller E2 tyder på pseudoprekociös pubertet, möjligen på grund av en steroidproducerande tumör.

Det är inte normalt för en tonåring att vara amenorré i mer än tre månader, inte ens i de tidiga gynekologiska åren,34 och att menstruationscykelns varaktighet varaktigt ligger utanför 21 till 45 dagar hos tonåringar är ovanligt.35 Eftersom östrogenbrist är en riskfaktor för senare utveckling av osteoporos och kardiovaskulära sjukdomar rekommenderas en utredning inklusive känslig E2-mätning för tonårsflickor och kvinnor med potentiellt störd hypotalamus-hypofys-gonadfunktion.11,34 Ihållande låga östrogener och förhöjda gonadotropiner hos barn med fördröjd pubertet tyder på primärt äggstockssvikt, medan låga gonadotropiner tyder på hypogonadotrofisk hypogonadism. I det senare fallet bör Kallmanns syndrom (eller besläktade sjukdomar) eller hypotalamus/hypofys-tumörer uteslutas hos välnärda barn.36 Både E2- och E1-nivåerna är mycket låga eller omöjliga att påvisa hos barn med aromatasbrist.35 Drabbade flickor har hypergonadotropisk hypogonadism, misslyckas med att utveckla sekundära könsegenskaper och uppvisar en progressiv virilisering.35 Drabbade pojkar uppvisar normal manlig könsdifferentiering och pubertetsmognad. Pojkar med aromatasbrist är dock typiskt extremt långa med eunuchoida proportioner och fortsatt linjär tillväxt in i vuxen ålder, kraftigt försenad epifysavslutning och osteoporos på grund av östrogenbrist. Högkänslig E2-mätning kan vara av värde vid bedömningen av den terapeutiska effekten av östrogenersättning hos hypogonadala flickor32

.