ESTRING 7,5 mikrogram/24 timmar
För behandling av postmenopausala symtom ska hormonersättningsterapi (HRT) endast sättas in vid symtom som negativt påverkar livskvaliteten. I alla fall bör en noggrann bedömning av riskerna och fördelarna göras minst en gång om året och HRT bör endast fortsätta så länge som fördelarna överväger riskerna.
Eviden om riskerna med HRT vid behandling av för tidig menopaus är begränsad. På grund av den låga nivån på den absoluta risken hos yngre kvinnor kan dock balansen mellan nytta och risker för dessa kvinnor vara mer gynnsam än hos äldre kvinnor.
Medicinsk undersökning/uppföljning
Bedömningen av varje kvinna innan hon börjar ta hormonersättningsterapi (och med regelbundna intervaller därefter) bör omfatta en personlig och familjär sjukdomshistoria. Den fysiska undersökningen bör vägledas av denna och av kontraindikationer (se avsnitt 4.3) och varningar (se avsnitt 4.4) för denna produkt. Vid bedömning av varje enskild kvinna ska klinisk undersökning av brösten och bäckenundersökning utföras när det är kliniskt indicerat snarare än som ett rutinförfarande. Kvinnor ska uppmuntras att delta i det nationella screeningprogrammet för livmoderhalscancer (cervixcytologi) och det nationella screeningprogrammet för bröstcancer (mammografi) som är lämpligt för deras ålder. Bröstmedvetenhet bör också uppmuntras och kvinnor rekommenderas att rapportera eventuella förändringar i brösten till sin läkare eller sjuksköterska.
Vissa kvinnor kan vara olämpliga för behandling med ESTRING vaginalt leveranssystem, särskilt de som har korta smala vaginor på grund av tidigare kirurgi, eller effekterna av vaginal atrofi, eller de som har en grad av uterovaginal prolaps som är tillräckligt allvarlig för att förhindra att ringen hålls kvar.
Den kvinna som har symtom/tecken på onormala vaginala flytningar, vaginalt obehag eller vaginal blödning bör dessutom undersökas fullständigt för att utesluta ulceration, infektion eller atrofisk vaginit som inte reagerar. Mindre tecken på irritation är ofta övergående.
Alla kvinnor som upplever ihållande eller svåra obehag på grund av ringens närvaro eller överdriven rörelse av ringen bör avbryta behandlingen. Patienter med tecken på ulceration eller allvarlig inflammation på grund av icke-responsiv atrofisk vaginit ska också avbrytas från behandlingen.
Det har funnits sällsynta rapporter om att ringen har fastnat i vaginalväggen, vilket gör det svårt att ta bort ringen. I vissa fall har det krävts kirurgiskt avlägsnande av vaginalringar.
Patienter med vaginal infektion ska behandlas på lämpligt sätt. Vid systemisk behandling kan behandlingen med ESTRING vaginal delivery system fortsätta utan avbrott. Man bör dock överväga avlägsnande av ESTRING vaginal delivery system när man använder andra vaginala preparat.
Det har förekommit fall där både ringen fallit ut och rörelser i ringen, i allmänhet vid defaecation. Om kvinnan är förstoppad bör hon därför ta bort ringen före defaecation. Det kan också finnas andra tillfällen då vissa kvinnor vill ta bort ringen, t.ex. före samlag.
Patienter som står på långvarig kortikosteroidbehandling eller patienter med tillstånd som orsakar dålig hudintegritet, t.ex, Cushings sjukdom, kan vara olämpliga för behandling eftersom de kan ha vaginal atrofi som inte reagerar på östrogenbehandling.
Den farmakokinetiska profilen för ESTRING vaginalt leveranssystem visar att det finns en låg systemisk absorption av östradiol (se avsnitt 5.2), men eftersom det är en HRT-produkt måste följande beaktas, särskilt vid långvarig eller upprepad användning av denna produkt.
Villkor som kräver övervakning
Om något av följande tillstånd föreligger, har förekommit tidigare och/eller har förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten övervakas noga. Man bör ta hänsyn till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras under behandling med ESTRING vaginal delivery system, i synnerhet:
– Leiomyom (livmoderfibroider) eller endometrios
– Riskfaktorer för tromboemboliska sjukdomar (se nedan)
– Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex, 1:a gradens ärftlighet för bröstcancer
– Hypertoni
– Leversjukdomar (t.ex, leveradenom)
– Diabetes mellitus med eller utan vaskulär inblandning
– Cholelithiasis
– Migrän eller (svår) huvudvärk
– Systemisk lupus erythematosus
– Anamnesen av endometrial hyperplasi (se nedan)
– Epilepsi
– Astma
– Otoskleros
Den farmakokinetiska profilen för ESTRING visar att det finns en mycket låg systemisk absorption av östradiol under behandlingen (se avsnitt 5.2). På grund av detta är det mindre sannolikt att de ovan nämnda tillstånden återkommer eller förvärras än vid systemisk östrogenbehandling.
Rsaker till omedelbart avbrytande av behandlingen
Terapin ska avbrytas om en kontraindikation upptäcks och i följande situationer:
– Gulsot eller försämring av leverfunktionen
– Betydande ökning av blodtrycket
– Ny debut av migrän.typ av huvudvärk
– Graviditet
Endometrial hyperplasi och karcinom
Kvinnor med intakt livmoder med onormal blödning av okänd etiologi eller kvinnor med intakt livmoder som tidigare har behandlats med okontroversiella östrogener ska undersökas med särskild noggrannhet för att utesluta hyperstimulering/malignitet i endometriet innan behandling med ESTRING inleds.
Hos kvinnor med intakt livmoder ökar risken för endometriehyperplasi och karcinom när östrogener administreras ensamma under längre perioder.
För östrogenprodukter för vaginal applicering av vilka den systemiska exponeringen för östrogen håller sig inom det normala postmenopausala intervallet (ESTRING vaginal delivery system) rekommenderas inte att lägga till en progestagen.
Som allmän regel bör östrogenersättningsterapi inte förskrivas längre än ett år utan att en annan fysisk, inklusive gynekologisk undersökning utförs.
Endometriell säkerhet vid långvarig (mer än ett år) eller upprepad användning av lokalt vaginalt administrerat östrogen är osäker. Om behandlingen upprepas bör den därför granskas minst en gång per år, med särskild hänsyn till eventuella symtom på endometriehyperplasi eller -karcinom.
Kvinnan ska uppmanas att kontakta sin läkare om blödning eller spotting uppstår under behandling med ESTRING. Om blödning eller spotting uppträder vid någon tidpunkt under behandlingen ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometrialbiopsi för att utesluta endometrial malignitet.
Omotverkad östrogen-stimulering kan leda till premalign eller malign omvandling i de kvarvarande fynden av endometrios. Därför rekommenderas försiktighet vid användning av denna produkt hos kvinnor som har genomgått hysterektomi, på grund av endometrios, särskilt om de är kända för att ha kvarvarande endometrios.
Följande risker har förknippats med systemisk HRT och gäller i mindre utsträckning för östrogenprodukter för vaginal applicering av vilka den systemiska exponeringen för östrogenet förblir inom det normala postmenopausala intervallet. De bör dock beaktas vid långvarig eller upprepad användning av denna produkt.
Bröstcancer
Epidemiologiska bevis från en stor metaanalys tyder inte på någon ökning av risken för bröstcancer hos kvinnor utan anamnes på bröstcancer som tar låga doser vaginalt applicerade östrogener. Det är okänt om lågdos vaginala östrogener stimulerar återfall av bröstcancer.
Ovariecancer
Ovariecancer är mycket ovanligare än bröstcancer.
Epidemiologiska bevis från en stor metaanalys tyder på en något ökad risk hos kvinnor som tar systemisk HRT med enbart östrogener, som visar sig inom fem år efter användning och minskar med tiden efter att ha slutat.
Venös tromboembolism
Systemisk HRT är förknippad med en 1,3-3-faldig risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), det vill säga djup ventrombos eller lungembolism. Förekomsten av en sådan händelse är mer sannolik under det första året av HRT än senare (se avsnitt 4.8).
Patienter med kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk. HRT är därför kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt 4.3).
Generellt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar, användning av östrogener, högre ålder, större kirurgi, långvarig immobilisering, fetma (BMI > 30 kg/m2), graviditet/postpartumperiod, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det finns ingen konsensus om åderbråckens eventuella roll vid VTE.
Som hos alla postoperativa patienter måste profylaktiska åtgärder övervägas för att förhindra VTE efter kirurgi. Om långvarig immobilisering ska följa på elektiv kirurgi rekommenderas att man tillfälligt slutar med HRT 4 till 6 veckor tidigare. Behandlingen bör inte återupptas förrän kvinnan är helt mobiliserad.
För kvinnor som inte har någon personlig historia av VTE men som har en första gradens släkting med en historia av trombos i unga år kan screening erbjudas efter noggrann rådgivning om dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras genom screening).
Om en trombofil defekt identifieras som segregerar med trombos hos familjemedlemmar eller om defekten är ”allvarlig” (t.ex. antitrombin-, protein S- eller protein C-brist eller en kombination av defekter) är HRT kontraindicerat.
Kvinnor som redan står på kronisk antikoagulantiabehandling måste noga överväga nyttorisken med användning av HRT.
Om VTE utvecklas efter att behandlingen har inletts ska läkemedlet avbrytas. Patienterna ska informeras om att kontakta sin läkare omedelbart när de känner till ett potentiellt tromboemboliskt symtom (t.ex, smärtsam svullnad i ett ben, plötslig smärta i bröstet, dyspné).
Koronär artärsjukdom (CAD)
Enbart östrogen
Randomiserade kontrollerade data fann ingen ökad risk för CAD hos hysterektomerade kvinnor som använde systemisk behandling med enbart östrogen.
Ischemisk stroke
Systemisk behandling med enbart östrogener är förknippad med en upp till 1,5-faldig ökning av risken för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tid sedan menopausen. Eftersom den grundläggande risken för stroke är starkt åldersberoende kommer dock den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern (se avsnitt 4.8).
Andra tillstånd
Östrogener kan orsaka vätskeretention och därför bör patienter med hjärt- eller njurfunktionsstörningar observeras noggrant.
Exogena östrogener kan framkalla eller förvärra symtom på angioödem, särskilt hos patienter med ärftligt angioödem.
Kvinnor med befintlig hypertriglyceridemi ska följas noga under östrogenersättning eller hormonersättningsterapi, eftersom sällsynta fall av stora ökningar av plasmatriglycerider som leder till pankreatit har rapporterats med östrogenbehandling i detta tillstånd.
Sambandet mellan befintlig hypertriglyceridemi och lokal vaginal östrogenbehandling i lågdos är okänt.
Östrogener ökar det sköldkörtelbindande globulinet (TBG), vilket leder till en ökning av det cirkulerande totala sköldkörtelhormonet (mätt med proteinbundet jod (PBI)), T4-nivåerna (med hjälp av kolumner eller radioimmunoassay) eller T3-nivåerna (med radioimmunoassay). Upptaget av T3-harts är minskat, vilket återspeglar det förhöjda TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är oförändrade. Andra bindningsproteiner kan vara förhöjda i serum, dvs. kortikoidbindande globulin (CBG), könshormonbindande globulin (SHBG), vilket leder till ökade cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. Koncentrationerna av fria eller biologiskt aktiva hormoner är oförändrade. Andra plasmaproteiner kan öka (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).
Den låga systemiska absorptionen av östradiol vid vaginal administrering (se avsnitt 5.2) kan resultera i mindre uttalade effekter på plasmabindande proteiner än med orala hormoner.
HRT-användning förbättrar inte den kognitiva funktionen. Det finns vissa bevis för ökad risk för sannolik demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad HRT eller HRT med enbart östrogen efter 65 års ålder.
I sällsynta fall har godartade och i ännu mer sällsynta fall maligna levertumörer som i isolerade fall lett till livshotande intraabdominell blödning observerats efter användning av hormonsubstanser som de som ingår i ESTRING. Om svåra övre bukbesvär, förstorad lever eller tecken på intraabdominell blödning förekommer ska en levertumör övervägas i differentialdiagnosen.
Kvinnor som kan vara i riskzonen för graviditet ska rådas att följa icke-hormonella preventivmetoder.
Behovet av orala antidiabetika eller insulin kan förändras till följd av effekten på glukostoleransen.