Ett nytt mål för CTCL: behandling av hud, blod och lymfkörtlar

H&O Vilka är de vanligaste subtyperna av kutant T-cellslymfom?

SH Kutant T-celllymfom (CTCL) hänvisar till en grupp non-Hodgkinlymfom som huvudsakligen eller uteslutande förekommer i huden. De vanligaste subtyperna är mycosis fungoides, som ofta används synonymt med CTCL, och Sézarys syndrom.

Mycosis fungoides är ett epidermotropiskt T-cellslymfom; de maligna T-cellerna befinner sig nära epidermis i den dermala epidermala gränsen. Patienterna kan ha hudförändringar bestående av fläckar, plack eller tumörer, eller diffus röd hud som identifieras som erytrodermi.

Sézars syndrom betraktades tidigare som en leukemisk variant av mycosis fungoides, men det erkänns nu som en distinkt subtyp av CTCL. De maligna celler som förknippas med mycosis fungoides och Sézary syndrom är likartade men inte identiska. Sézary syndrom är ofta förknippat med erytrodermi.

I USA är incidensen av mycosis fungoides och Sézarys syndrom cirka 2 000 nya fall per år. Prevalensen är förmodligen mycket högre eftersom många patienter med sjukdom i ett tidigare stadium eller de som gynnas av nyare behandlingar ofta har lång eller till och med normal överlevnad.

H&O Varierar prognosen?

SH Prognosen varierar beroende på sjukdomsstadiet. Stadieindelningen baseras på typen av hudförändringar (fläckar och plack vs tumörer vs erytrodermi), omfattningen av kroppsytan (mindre än eller större än 10 %), avsaknad eller förekomst av extrakutant engagemang och, om sådant finns, typen av extrakutant engagemang. Exempelvis klassificeras patienter med fläckar och/eller plack som täcker mindre än 10 % av kroppsytan som 1A, och patienter med fläckar och/eller plack som täcker mer än 10 % klassificeras som 1B. Patienter med tumörsjukdom (2B) eller extrakutana manifestationer som involverar blod, lymfkörtlar eller organ anses ha en mer avancerad sjukdom.

Majoriteten av patienterna med mycosis fungoides uppvisar sjukdom i ett tidigt skede, och dessa patienter har vanligtvis en god eller normal prognos. Patienter med sjukdom i stadium 1A, och många patienter med sjukdom i stadium 1B, har samma förväntade livslängd som personer med liknande ålder och hälsa utan mycosis fungoides. Detta beror delvis på den låga graden av progression till sjukdom i högre stadium, vilket delvis kan tillskrivas framgången med hudriktad behandling.

Patienter med sjukdom i ett avancerat stadium (2B eller högre) har ofta en kortare förväntad livslängd. Vår förståelse av deras prognos bygger dock till stor del på historiska data. Under det senaste decenniet har flera nya systemiska behandlingar utvecklats, och det är möjligt att prognosen för patienter med sjukdom i avancerad fas förbättras.

H&O Vad är målet med behandlingen?

SH Målet med behandlingen är oftast att effektivt behandla lymfomet för att förbättra symtomen (förbättra livskvaliteten) och minimera risken för progression (förhoppningsvis förlänga livet). Även om det inte finns några avgörande data som visar att någon specifik behandling kan förbättra den totala överlevnaden, är förhoppningen att med långsiktig, säker sjukdomskontroll (ofta med kontinuerlig eller underhållsbehandling) är det möjligt att maximera överlevnaden samtidigt som man minimerar de dagliga symtomen på sjukdomen och biverkningarna av behandlingarna.

H&O Hur samarbetar hudläkare och onkologer för att hantera patienter med CTCL?

SH CTCL hanteras, enligt min mening, bäst i en tvärvetenskaplig miljö. För de flesta patienter är det första hindret en korrekt diagnos. Diagnosen mycosis fungoides ställs vanligen av en dermatolog som utfört biopsier av kliniskt misstänkta lesioner (ofta multipla), i samarbete med en patolog (dermatopatolog eller hematopatolog) med erfarenhet av kutana lymfom. Vid Sézarys syndrom omfattar diagnosen undersökning av hudbiopsier samt av det perifera blodet, om sjukdomen misstänks kliniskt. I många fall kan diagnosen inte ställas enbart på grundval av hudbiopsi, utan kräver klinisk-patologisk korrelation för att utesluta andra processer, t.ex. läkemedelsreaktioner och andra typer av utslag, lymfom eller mimik.

Många patienter med sjukdom i tidigt skede kommer att få behandling endast med hudriktad terapi, t.ex. topiska kortikosteroider, fototerapi eller andra läkemedel. Dessa patienter hanteras på ett adekvat sätt enbart av en dermatolog. I och med att fler systemiska medel som är säkra och effektiva har införlivats i tidigare behandlingslinjer spelar onkologer nu ofta en viktig roll tidigare i behandlingsförloppet, i motsats till att bara skriva ut kemoterapi till patienter med mycket långt framskriden sjukdom. Onkologer kan förskriva orala retinoider, interferoner, histondeacetylashämmare (HDAC-hämmare), antikroppsläkemedelskonjugat, nya antikroppar, andra immunterapier och så småningom kemoterapi. I alla kliniska sammanhang kan naturligtvis den enskilda läkarens intresse, bekvämlighet och expertis utanför hans eller hennes specifika utbildning (onkologi kontra dermatologi) diktera vem som i första hand styr och förvaltar vilka behandlingar. Även om onkologen i första hand står för den systemiska behandlingen, bidrar dermatologerna med viktig expertis för att ta itu med hudsymtom, som ofta har ett starkt samband med patientens livskvalitet. I takt med att immunterapi blir mer och mer införlivad i standardbehandlingen blir dessutom identifiering av behandlingsrelaterad hudutslag – och att skilja den från progression av lymfom – en viktig del av behandlingen av CTCL.

H&O Hur väljs terapi?

SH Inledningsvis baseras valet av terapi till stor del på sjukdomsstadiet. De flesta patienter kommer att få sin sjukdom hanterad på lång sikt, vanligtvis med sekventiella terapier.

Sjukdom som endast drabbar huden kan hanteras väl med hudriktad terapi, med eller utan ett mildare systemiskt medel. Många terapier finns tillgängliga, och det finns få data som kan vägleda en föredragen sekvens. Patienterna börjar dock oftast behandlingen med den säkraste eller minst toxiska behandlingen som har en chans att kontrollera sjukdomen. Hos patienter med sjukdom i ett tidigare skede eller mindre symtomatisk sjukdom är den valda behandlingen kanske inte alltid det mest potenta alternativet. Ofta är målet för dessa patienter att ge en långsiktig sjukdomshantering samtidigt som man minimerar allvarliga biverkningar och undviker kumulativa toxiciteter. Exempel på denna strategi är patienter med hudsjukdom i ett tidigt skede som får fototerapi, t.ex. smalbandigt ultraviolett B, eller patienter med Sézarys syndrom med låg belastning som får extrakorporeal fotofäres. Med båda dessa behandlingar kan det ta längre tid innan man ser ett svar, men de kan ges på ett säkert sätt, ofta under flera år, utan kumulativ toxicitet. För patienter med mycket symtomgivande eller snabbt progredierande sjukdom är det naturligtvis möjligt att en ”slow go”-metod inte är lämplig. Behandlingsplaner måste individualiseras och ofta omprövas.

Patienter med betydande sjukdom utanför huden kräver systemisk behandling, ofta i kombination med hudriktad behandling. På vårt center består den tidiga systemiska behandlingen, när det är lämpligt, ofta av mildare medel, såsom orala retinoider eller lågdos oralt metotrexat. Många centra använder interferon för patienter med tidig sjukdom. För patienter med högre sjukdomsbörda kan HDAC-hämmare, såsom romidepsin (Istodax, Celgene), ha en snabbare responstid.

Nya data för terapier med hög effekt, såsom mogamulizumab-kpkc (Poteligeo, Kyowa Kirin) och brentuximab vedotin (Adcetris, Seattle Genetics) stöder vikten av att lägga till dessa medel i rutinvården. Dessa behandlingar studerades ursprungligen i den multipelt relapserade inställningen, men vissa används nu tidigare i behandlingsförloppet på grund av påvisandet av höga svarsfrekvenser i randomiserade studier där de jämförs med andra standardmediciner. Vi tenderar att reservera mer traditionella cytotoxiska kemoterapier för senare behandlingslinjer eftersom dessa medel inte nödvändigtvis är mer effektiva än andra behandlingar och kan leda till mer betydande immunosuppression.

H&O Vilken typ av läkemedel är mogamulizumab?

SH Mogamulizumab är en monoklonal antikropp som riktar sig mot kemokinreceptorn typ 4 (CCR4), med förstärkt antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet som främsta verkningsmekanism. Mogamulizumab administreras som en intravenös infusion varje vecka initialt och därefter varannan vecka. Det studerades först i Japan hos patienter med humant T-cellsleukemi/lymfomvirus typ 1 (HTLV-1)-associerat lymfom. CCR4 uttrycks starkt på många T-celler, och de flesta patienter med mycosis fungoides eller Sézarys syndrom är CCR4-positiva. I tidiga studier visade sig mogamulizumab vara aktivt hos patienter med dessa sjukdomar, med särskilt höga svarsfrekvenser hos patienter med Sézarys syndrom.

H&O Vad visar fas 3-data?

SH Resultaten från dessa tidiga studier ledde till den stora, randomiserade fas 3-studien MAVORIC (Mogamulizumab Anti-CCR4 Antibody Versus Comparator in CTCL). I denna studie tilldelades patienterna slumpmässigt mogamulizumab (n=186) eller den orala HDAC-hämmaren vorinostat (Zolinza, Merck; n=186). Patienter som var berättigade hade tidigare behandlat mycosis fungoides eller Sézarys syndrom. Patienterna uteslöts om de hade storcellstransformation av mycosis fungoides. Det primära målet var progressionsfri överlevnad. Sekundära effektmått inkluderade total svarsfrekvens, varaktighet av svar, säkerhet, förbättring av livskvalitet och svar per kompartment (hud, blod, lymfkörtlar och inälvor).

Den progressionsfria överlevnaden var mer än dubbelt så lång med mogamulizumab jämfört med vorinostat, 7,7 månader jämfört med 3,1 månader (hazardkvot 0,53; 95 % KI 0,41-0,69; stratifierad log-rank P<.0001). Den totala svarsfrekvensen var 28 % för mogamulizumab jämfört med 5 % för vorinostat, en signifikant skillnad. Mogamulizumab var särskilt effektivt hos patienter med Sézarys syndrom, med en svarsfrekvens på 37 % (jämfört med 2 % med vorinostat). Hos patienter med mycosis fungoides var svarsfrekvensen 21 % för mogamulizumab jämfört med 7 % för vorinostat.

Vorinostat godkändes 2006. En fas 2-studie av Duvic och medarbetare visade en svarsfrekvens på 24,2 % i intention-to-treat-populationen. I en efterföljande fas 2b-studie av Olsen och medarbetare var den totala svarsfrekvensen 29,7 %. Något överraskande var svarsfrekvensen för vorinostat i MAVORIC-studien endast 5 %. Denna diskrepans förklaras delvis av den strängare användningen av ett globalt svar (bedömning av alla delar) i MAVORIC-studien jämfört med en primär hudbedömning i den pivotala fas 2-studien av vorinostat. När endast hudkompartmentet undersöktes var svarsfrekvensen 42 % för mogamulizumab jämfört med 16 % för vorinostat. Svar i blodet sågs hos 67 % i mogamulizumab-armen jämfört med 18 % i vorinostat-armen. Svarsfrekvensen i lymfkörtlarna var 15 % jämfört med 4 %. I båda behandlingsgrupperna var svarsfrekvensen i inälvorna 0 %.

Studien bedömde också livskvalitet. Symtom, funktion och övergripande livskvalitet förbättrades med mogamulizumab jämfört med vorinostat vid alla studiepunkter. Patienter med de högsta nivåerna av symtombelastning och funktionsnedsättning upplevde den starkaste livskvalitetsfördelen av mogamulizumab.

H&O Vad är betydelsen av att ha progressionsfri överlevnad som slutpunkt i CTCL?

SH Bland de stora problemen för patienter med CTCL är den dagliga symtombelastningen av hudsjukdom. Förbättring av livskvaliteten baseras ofta på lymfomets svar på behandling. Ju längre behandlingen är effektiv, desto längre kan symtomen kontrolleras. Bland patienter med sjukdom i avancerad fas kan dock målen för behandlingen vara mer inriktade på att minimera risken för progression eller död. I båda fallen – förutsatt att biverkningarna av behandlingen är hanterbara – är det troligt att längre progressionsfri överlevnad korrelerar med längre klinisk nytta.

Ingen behandling av CTCL har hittills visat en fördel för den totala överlevnaden, även om det finns få randomiserade prövningar som avslutats för att bedöma denna endpoint. Dessutom behandlas patienter i allmänhet med sekventiell terapi, så om inte en behandling är botande kan det vara svårt att identifiera hur en enskild behandling oberoende påverkar den totala överlevnaden. MAVORIC-studien visade dock att mogamulizumab ökade den progressionsfria överlevnaden med en rimlig svarsfrekvens, samtidigt som livskvaliteten förbättrades. Mogamulizumab förbättrade därför både hur patienterna mådde och gav en mer långsiktig kontroll av sjukdomen.

H&O Vilka toxiciteter är förknippade med mogamulizumab?

SH I MAVORIC-studien inträffade grad 3- eller 4-biverkningar av alla orsaker i en andel av 41 % i båda behandlingsgrupperna. Överlag var mogamulizumab relativt väl tolererat. Utslag, en känd biverkning, förekom hos 35 % av patienterna. Utslag av grad 3 eller 4 förekom hos 5 %. De flesta utslagen försvann efter behandling med kortikosteroider. Det kan vara en utmaning att skilja på om utslagen är ett symtom på sjukdomen eller en behandlingsrelaterad biverkning. Det är ibland möjligt att göra den bedömningen kliniskt, men en biopsi kan krävas.

Förhållandena för allklassiga övre luftvägsinfektioner var 22 % med mogamulizumab jämfört med 16 % med vorinostat. Hudinfektioner förekom hos 19 % respektive 13 %. Allgradiga infusionsrelaterade reaktioner, som ses med andra antikroppar, rapporterades hos 33 % av de patienter som behandlades med mogamulizumab.

En studie i Japan identifierade ett potentiellt säkerhetsproblem bland patienter som behandlades med mogamulizumab för vuxet T-cellsleukemilymfom (ATL) och som sedan övergick till allogen stamcellstransplantation. En retrospektiv analys tydde på att patienter som genomgick transplantation inom två månader efter den sista injektionen av mogamulizumab hade högre frekvens av höggradig graft-vs-host-sjukdom. I MAVORIC-studien var det få patienter med CTCL som gick till transplantation, så det fanns inga data för att stödja eller motbevisa den observation som setts bland ATL-patienter i Japan. Kliniker bör dock vara medvetna om denna risk när behandlingsförloppet innefattar behandling med mogamulizumab följt direkt eller omedelbart av allogen transplantation.

H&O Vilka är dina slutsatser från MAVORIC-studien?

SH Baserat på MAVORIC-studien är mogamulizumab en viktig och välbehövlig ny behandling för CTCL. Den mest potenta effekten av mogamulizumab kan finnas i blodkompartmentet, och de högsta svarsfrekvenserna ses hos patienter med Sézarys syndrom. Den starka aktiviteten i blodet ger en möjlighet att mogamulizumab, förutom att användas som enskilt medel, kan användas i kombination med hudinriktade behandlingar eller andra behandlingar som kan ge synergieffekter med en monoklonal antikropp.

Offentliggörande

Dr Horwitz har tagit emot konsultarvoden och forskningsfinansiering från ADC Therapeutics, Kyowa Hakka Kirin, Millennium/Takeda och Seattle Genetics. Han är konsult för Corvus, Innate, miRagen och Portola. Han har fått forskningsmedel från Celgene Corporation och Verastem.

Föreslagen läsning

Agar NS, Wedgeworth E, Crichton S, et al. Survival outcomes and prognostic factors in mycosis fungoides/Sézary syndrome: validation of the revised International Society for Cutaneous Lymphomas/European Organisation for Research and Treatment of Cancer staging proposal. J Clin Oncol. 2010;28(31):4730-4739.

Duvic M, Talpur R, Ni X, et al. Fas 2-studie av oralt vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) för refraktärt kutant T-cellslymfom (CTCL). Blod. 2007;109(1):31-39.

Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al; MAVORIC Investigators. Mogamulizumab versus vorinostat in previously treated cutaneous T-cell lymphoma (MAVORIC): en internationell, öppen, randomiserad, kontrollerad fas 3-studie. Lancet Oncol. 2018;19(9):1192-1204.

Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Fas IIb multicenterstudie av vorinostat hos patienter med persisterande, progressivt eller behandlingsrefraktärt kutant T-cellslymfom. J Clin Oncol. 2007;25(21):3109-3115.

Porcu P, Hudgens S, Quaglino P, et al. Livskvalitet hos personer med kutant T-cellslymfom som behandlas med den monoklonala anti-CCR4-antikroppen mogamulizumab jämfört med vorinostat: resultat från fas 3-studien MAVORIC . J Clin Oncol. 2018;36(15 suppl).

Prince HM, Gautam A, Kim YH. Brentuximab vedotin: målinriktning på CD30 som standard i CTCL. Oncotarget. 2018;9(15):11887-11888.

Sato T, Coler-Reilly ALG, Yagishita N, et al. Mogamulizumab (anti-CCR4) i HTLV-1-associerad myelopati. N Engl J Med. 2018;378(6):529-538.

Sekine M, Kubuki Y, Kameda T, et al. Effekter av mogamulizumab vid vuxen T-cellsleukemi/lymfom i klinisk praxis. Eur J Haematol. 2017;98(5):501-507.

Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, et al. Mogamulizumab, en anti-CCR4-antikropp, riktar sig mot CD8+ och CD4+ T-celler infekterade av humant T-lymhotropiskt virus typ 1 för att behandla associerad myelopati. J Infect Dis. 2015;211(2):238-248.