Exelon

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Och även om den exakta verkningsmekanismen för rivastigmin är okänd, tros det att det utövar sin terapeutiska effekt genom att öka den kolinerga funktionen. Detta åstadkoms genom att öka koncentrationen av acetylkolin genom reversibel hämning av dess hydrolys av kolinesteras. Effekten av rivastigmin kan därför minska i takt med att sjukdomsprocessen fortskrider och färre kolinerga neuroner förblir funktionellt intakta. Det finns inga bevis för att rivastigmin ändrar förloppet av den underliggande dementa processen.

Farmakodynamik

Efter en 6-mg-dos rivastigmin finns antikolinesterasaktivitet i cerebrospinalvätska (CSF) i cirka 10 timmar, med en maximal hämning på cirka 60 % 5 timmar efter dosering.

In vitro- och in vivo-studier visar att inhiberingen av kolinesteras av rivastigmin inte påverkas av samtidig administrering av memantin, en N-metyl-D-aspartatreceptorantagonist.

Farmakokinetik

Rivastigmin uppvisar linjär farmakokinetik upp till 3 mg två gånger dagligen, men är icke-linjär vid högre doser. En fördubbling av dosen från 3 mg till 6 mg två gånger dagligen resulterar i en 3-faldig ökning av arean under kurvan (AUC). Eliminationshalveringstiden är ungefär 1,5 timmar, med största delen av eliminationen som metaboliter via urinen.

Absorption

Rivastigmin absorberas snabbt och fullständigt. Högsta plasmakoncentrationer uppnås efter cirka 1 timme. den absoluta biotillgängligheten efter en 3 mg-dos är cirka 36 %. Administrering av EXELON med mat fördröjer absorptionen (Tmax)med 90 minuter sänker Cmax med cirka 30 % och ökar AUC med cirka 30 %.

Distribution

Rivastigmin är svagt bundet till plasmaproteiner (cirka 40 %) över det terapeutiska området. Det passerar lätt blod-hjärnbarriären och når toppkoncentrationer i CSF på 1,4 till 2,6 timmar. Det har en skenbar distributionsvolym (VD)i intervallet 1,8 till 2,7 L/kg.

Metabolism

Rivastigmin metaboliseras snabbt och extensivt, främst via kolinesterasmedierad hydrolys till dendekarbamylerade metaboliten. Baserat på bevis från in vitro- och djurstudier är de viktigaste cytokrom P450-isoenzymerna minimalt involverade i rivastigminmetabolismen. I överensstämmelse med dessa observationer är resultatet att inga läkemedelsinteraktioner relaterade till cytokrom P450 har observerats hos människor.

Eliminering

Den huvudsakliga elimineringsvägen är via njurarna. Efter administrering av 14C-rivastigmin till 6 friska frivilliga personer var den totala återvinningen av radioaktivitet under 120 timmar 97 % i urin och 0,4 % i avföring. Inget moderläkemedel påvisades i urinen. Sulfatkonjugatet av den dekarbamylerade metaboliten är den viktigaste komponenten som utsöndras i urinen och utgör 40 % av dosen. Medelvärdet av oralt clearance av rivastigmin är 1,8 ± 0,6 L/min efter 6 mg två gånger dagligen.

Ålder

Efter en enskild oral dos på 2,5 mg till äldre frivilliga (60 år och äldre, n = 24) och yngre frivilliga (n = 24) var medelvärdet av oralt clearance av rivastigmin 30 % lägre hos de äldre (7 L/min) än hos yngre personer (10 L/min).

Genus och ras

Populationsfarmakokinetisk analys av oralt rivastigmin visade att varken kön (n = 277 män och 348 kvinnor)eller ras (n = 575 kaukasier, 34 svarta, 4 asiater och 12 andra) påverkade clearance av läkemedlet.

Kroppsvikt

Ett samband mellan läkemedelsexponering vid steady-state (rivastigmin och metaboliten NAP226-90) och kroppsvikt observerades hos patienter med Alzheimers demens. Rivastigminexponeringen är högre hos personer med låg kroppsvikt. Jämfört med en patient med en kroppsvikt på 65 kg skulle rivastigminkoncentrationerna vid steady-state hos en patient med en kroppsvikt på 35 kg ungefär fördubblas, medan koncentrationerna hos en patient med en kroppsvikt på 100 kg skulle ungefär halveras.

Njurfunktionsnedsättning

Efter en engångsdos på 3 mg är det genomsnittliga orala clearancevärdet av rivastigmin 64 % lägre hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (n= 8, GFR = 10 till 50 ml/min) än hos friska försökspersoner (n= 10, GFR större än eller lika med 60 ml/min); CL/F=1,7 L/minoch 4,8 L/min, respektive. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (n = 8, GFR mindre än 10 ml/min) är den genomsnittliga orala clearance av rivastigmin 43 % högre än hos friska försökspersoner (n = 10, GFR större än eller lika med 60 ml/min); CL/F= 6,9 L/min respektive 4,8 L/min. Av oförklarliga skäl hade de gravt nedsatta njurpatienterna ett högre clearance av rivastigmin än måttligt nedsatta patienter.

Hepatisk nedsättning

Efter en enda dos på 3 mg var det genomsnittliga orala clearance av rivastigmin 60 % lägre hos patienter med nedsatt leverfunktion (n = 10, biopsibevisade) än hos friska försökspersoner (n = 10). Efter flera orala doser om 6 mg två gånger om dagen var det genomsnittliga clearancevärdet för rivastigmin 65 % lägre hos milda (n = 7, Child-Pugh-poäng 5 till 6) och måttliga (n = 3, Child-Pugh-poäng 7 till 9) leverskadade patienter (biopsibevisad levercirros) än hos friska försökspersoner (n = 10).

Rökning

Efter oral rivastigminadministrering (upp till 12 mg per dag) med nikotinanvändning, visade populationsfarmakokinetisk analysenatt det ökade orala clearance av rivastigmin med 23 % (n = 75 rökare och 549 icke-rökare).

Studier av läkemedelsinteraktioner

Rivastigminets effekt på metabolismen av andra läkemedel

Rivastigmin metaboliseras huvudsakligen genom hydrolys av esteraser. Minimal metabolism sker via majorcytokrom P450-isoenzymerna. Baserat på in vitro-studier förväntas inga farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner med läkemedel som metaboliseras av följande isoenzymsystem: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6.

Ingen farmakokinetisk interaktion observerades mellan rivastigmin som tas oralt och digoxin, warfarin, diazepam ellerfluoxetin i studier på friska frivilliga. Den ökning av protrombintiden som induceras av warfarin påverkas inte avadministrering av rivastigmin.

Effekt av andra läkemedel på metabolismen av rivastigmin

Läkemedel som inducerar eller hämmar CYP450-metabolismen förväntas inte förändra metabolismen av rivastigmin.

Populationsfarmakokinetisk analys med en databas med 625 patienter visade att farmakokinetiken för rivastigmintaget oralt inte påverkades av vanligt förskrivna läkemedel som t.ex. antacida (n = 77), antihypertensiva medel (n = 72), betablockerare (n = 42), kalciumkanalblockerare (n = 75), antidiabetika (n = 21), NSAID (n = 79), östrogener (n = 70), salicylatanalgetika (n = 177), antianginaler (n = 35) och antihistaminer (n = 15).

Kliniska studier

Mild till måttlig Alzheimers sjukdom

Effektiviteten av EXELON som behandling av Alzheimers sjukdom visas av resultaten från 2 randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska undersökningar (studie 1 och studie 2) på patienter med Alzheimers sjukdom. Medelåldern hos de patienter som deltog i EXELON-studierna var 73 år med ett spann från 41 till 95 år. Ungefär 59 % av patienterna var kvinnor och 41 % var män.Rasfördelningen var kaukasiska 87 %, svarta 4 % och andra raser 9 %.

I varje studie utvärderades EXELONs effektivitet med hjälp av en dubbel utvärderingsstrategi.

Förmågan hos EXELON att förbättra den kognitiva prestandan utvärderades med den kognitiva delskalan av Alzheimer’sDisease Assessment Scale (ADAS-cog), ett instrument med flera punkter som har validerats i stor utsträckning i longitudinella kohorter av patienter med Alzheimers sjukdom. ADAS-cog undersöker utvalda aspekter av kognitiv förmåga, bland annat minnet, orientering, uppmärksamhet, resonemang, språk och praxis. ADAS-cog har ett poängsättningsintervall från 0 till 70, där högre poäng indikerar större kognitiv försämring. Äldre normala vuxna kan få så låga poäng som 0 eller 1, men det är inte ovanligt att icke-dementa vuxna får något högre poäng.

De patienter som rekryterades som deltagare i varje studie hade medelpoäng på ADAS-cog på cirka 23 enheter, med ett intervall från 1 till 61. Erfarenheter från longitudinella studier av ambulerande patienter med mild till måttlig Alzheimers sjukdom tyder på att de får 6 till 12 enheter per år på ADAS-cog. Mindre förändringar ses dock hos patienter med mycket lindrig eller mycket avancerad sjukdom eftersom ADAS-cog inte är enhetligt känslig för förändringar under sjukdomsförloppet. Den årliga minskningen hos de placebopatienter som deltog i EXELON-studier var ungefär 3 till 8 enheter per år.

Förmågan hos EXELON att ge en övergripande klinisk effekt bedömdes med hjälp av en Clinician’s Interview-Based Impressionof Change (CIBIC) som krävde att man använde sig av information från vårdgivare, CIBIC-Plus. CIBIC-Plus är inte ett enda instrument och är inte ett standardiserat instrument som ADAS-cog. Vid kliniska prövningar av prövningsläkemedel har man använt sig av en rad olika CIBIC-format, som alla skiljer sig åt i fråga om djup och struktur. Resultaten från CIBIC-Plus återspeglar därför den kliniska erfarenheten från den prövning eller de prövningar där det användes och kan inte direkt jämföras med resultaten av CIBIC-Plus-utvärderingar från andra kliniska prövningar. CIBIC-Plus som användes i EXELON-studierna var ett strukturerat instrument som byggde på en omfattande utvärdering vid baslinjen och efterföljande tidpunkter av tre områden: patientens kognition, beteende och funktion, inklusive bedömning av aktiviteter i det dagliga livet. Det representerar en kvalificerad klinikers bedömning med hjälp av validerade skalor baserade på hans/hennes observation vid intervjuer som genomfördes separat med patienten och den vårdgivare som är bekant med patientens beteende under det bedömda tidsintervallet. CIBIC-Plus poängsätts som en 7-gradig kategorisk bedömning som sträcker sig från en poäng på 1, vilket indikerar ”markant förbättrad”, till en poäng på 4, vilket indikerar ”ingen förändring”, till en poäng på 7, vilket indikerar ”markant försämring”. CIBIC-Plus har inte systematiskt jämförts direkt med bedömningar som inte använder information från vårdgivare eller andra globala metoder.

Utomatisk 26-veckorsstudie av EXELON vid lindrig till måttlig Alzheimers sjukdom (studie 1)

I en 26 veckors studie randomiserades 699 patienter till antingen ett dosintervall på 1 mg till 4 mg eller 6 mg till 12 mgEXELON per dag eller till placebo, som gavs i delade doser. Den 26 veckor långa studien var uppdelad i en 12 veckors forcerad doseringsfas och en 14 veckors underhållsfas. Patienterna i studiens aktiva behandlingsarmar bibehölls vid sin högsta tolererade dos inom respektive intervall.

Figur 1 illustrerar tidsförloppet för förändringen från baslinjen i ADAS-cog-poäng för alla 3 dosgrupper under studiens 26 veckor. Vid 26 veckors behandling var de genomsnittliga skillnaderna i ADAS-cog-förändringspoängen för de EXELONbehandlade patienterna jämfört med patienterna på placebo 1,9 och 4,9 enheter för behandlingsgrupperna 1 mg till 4 mg respektive 6 mg till 12 mg. Båda behandlingarna var statistiskt signifikant överlägsna placebo och intervallet 6 mg till 12 mg per dag var signifikant överlägset intervallet 1 mg till 4 mg per dag.

Figur 1: Tidskurva för förändringen från baslinjen i ADAS-cog score för patienter som fullföljde 26 veckors behandling i studie 1

Figur 2 illustrerar den kumulativa andelen patienter från var och en av de tre behandlingsgrupperna som hade uppnått minst det mått av förbättring av ADAS-cog-poängen som visas på x-axeln. Tre förändringsvärden (7-punkts och 4-punkts minskningar från baslinjen eller ingen förändring i poäng) har identifierats i illustrativt syfte, och procentandelen patienter i varje grupp som uppnådde detta resultat visas i den infällda tabellen.

Kurvorna visar att både patienter som tilldelats EXELON och placebo har ett brett spektrum av reaktioner, men att det är troligare att EXELON-grupperna uppvisar de större förbättringarna. En kurva för en effektiv behandling skulle förskjutas till vänster om kurvan för placebo, medan en ineffektiv eller skadlig behandling skulle överlagras eller förskjutas till höger om kurvan för placebo, respektive.

Figur 2: Kumulativ andel patienter som fullföljt 26 veckors dubbelblind behandling med specificerade förändringar från utgångsvärdet ADAS-cog-poäng. Procentandelen randomiserade patienter som fullföljde studien var: Placebo 84 %, 1 mg-4 mg 85 % och 6 mg-12 mg 65 %.

Figur 3 är ett histogram över frekvensfördelningen av CIBIC-Plus-poäng som uppnåtts av patienter som tilldelats var och en av de tre behandlingsgrupperna och som fullföljde 26 veckors behandling. De genomsnittliga skillnaderna mellan EXELON och placebo för dessa patientgrupper i den genomsnittliga bedömningen av förändringen från baslinjen var 0,32 enheter och 0,35 enheter för 1 mg till 4 mg respektive 6 mg till 12 mgEXELON. Medelbetygen för grupperna 6 mg till 12 mg per dag och 1 mg till 4 mg per dag var statistiskt signifikant överlägsna placebo. Skillnaderna mellan grupperna 6 mg till 12 mg per dag och 1 mg till 4 mg per dag var statistiskt signifikanta.

Figur 3: Frekvensfördelning av CIBIC-Plus-poäng vid vecka 26 i studie 1

Global 26-Week Study in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease (Study 2)

I en andra studie på 26 veckor, 725 patienter randomiserades till antingen ett dosintervall på 1 mg till 4 mg eller 6 mg till 12 mg EXELON per dag eller till placebo, var och en given i delade doser. Den 26 veckor långa studien var uppdelad i en titreringsfas med 12 veckors forcerad dosering och en 14 veckors underhållsfas. Patienterna i studiens aktiva behandlingsarmar bibehölls vid sin högsta tolererade dos inom respektive intervall.

Figur 4 illustrerar tidsförloppet för förändringen från baslinjen i ADAS-cog-poäng för alla 3 dosgrupper under studiens 26 veckor. Vid 26 veckors behandling var de genomsnittliga skillnaderna i ADAS-cog-förändringspoängen för de EXELONbehandlade patienterna jämfört med patienterna på placebo 0,2 och 2,6 enheter för behandlingsgrupperna 1 mg till 4 mg respektive 6 mg till 12 mg. Gruppen med 6 mg till 12 mg per dag var statistiskt signifikant överlägsen placebo, liksom gruppen med 1 mg till 4 mg per dag. Skillnaden mellan gruppen med 1 mg till 4 mg per dag och placebo var inte statistiskt signifikant.

Figur 4: Tidskurva för förändringen från baslinjen i ADAS-cog poäng för patienter som fullföljt 26 veckors behandling

Figur 5 illustrerar den kumulativa andelen patienter från var och en av de tre behandlingsgrupperna som hade uppnått minst det mått av förbättring av ADAS-cog-poängen som visas på x-axeln. I likhet med den amerikanska 26-veckorsstudien visar kurvorna att både patienter som tilldelats EXELON och placebo har ett brett spektrum av svar, men att EXELON-gruppen med 6 mg till 12 mg per dag har större sannolikhet att uppvisa de större förbättringarna.

Figur 5: Kumulativ andel patienter som fullföljt 26 veckors dubbelblind behandling med specificerade förändringar från utgångsvärdet för ADAS-cog-poäng. Procentandelen randomiserade patienter som fullföljde studien var: Placebo 87 %, 1 mg-4 mg 86 % och 6 mg-12 mg 67 %.

Figur 6 är ett histogram över frekvensfördelningen av CIBIC-Plus-poäng som uppnåddes av patienter som tilldelats var och en av de tre behandlingsgrupperna som fullföljde 26 veckors behandling. De genomsnittliga EXELON-placebo-skillnaderna för dessa patientgrupper för den genomsnittliga bedömningen av förändringen från baslinjen var 0,14 enheter och 0,41 enheter för 1 mg till 4 mg respektive 6 mg till 12 mgEXELON. Medelbetygen för gruppen 6 mg till 12 mg per dag var statistiskt signifikant överlägsna jämfört med placebo. Jämförelsen av medelbetygen för gruppen med 1 mg till 4 mg per dag och placebogruppen var inte statistiskt signifikant.

Figur 6: Frekvensfördelning av CIBIC-Plus-poäng vid vecka 26 i studie 2

U.Amerikansk studie med fast dos i mild till måttlig Alzheimers sjukdom (studie 3)

I en 26 veckor lång studie randomiserades 702 patienter till doser på 3 mg, 6 mg eller 9 mg per dag av EXELON eller toplacebo, var och en given i delade doser. Studiedesignen med fasta doser, som omfattade en 12 veckors titreringsfas med forcerad dos och en 14 veckors underhållsfas, ledde till ett högt bortfall i gruppen med 9 mg per dag på grund av dålig tolerabilitet. Vid 26 veckors behandling observerades signifikanta skillnader för ADAS-cog medelförändring från baslinjen för grupperna 9 mg per dag och 6 mg per dag, jämfört med placebo. Inga signifikanta skillnader observerades mellan någon avEXELON-dosgrupperna och placebo för analysen av CIBIC-Plus medelvärdering av förändring. Även om inga signifikanta skillnader observerades mellan EXELON-behandlingsgrupperna fanns det en tendens till numerisk överlägsenhet med högre doser.

Mild till måttlig demens vid Parkinsons sjukdom

Internationell 24-veckorsstudie (studie 4)

Effektiviteten av EXELON som behandling av demens i samband med Parkinsons sjukdom visas av resultaten från 1 randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk undersökning hos patienter med mild till måttlig demens, med debut minst 2 år efter den första diagnosen av idiopatisk Parkinsons sjukdom. Diagnosen idiopatisk Parkinsons sjukdom baserades på de kliniska kriterierna från United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank. Demensdiagnosen baserades på kriterierna i DSM-IV-kategorin ”Dementia Due To Other General Medical Condition” (kod 294.1x), men patienterna behövde inte ha ett distinkt mönster av kognitiva brister som en del av demenssjukdomen. Alternativa orsaker till demens utesluts genom klinisk anamnes, fysisk och neurologisk undersökning, hjärnavbildning och relevanta blodprover. De patienter som ingick i studien hade en MMSE-poäng som var större än eller lika med 10 och mindre än eller lika med 24 vid inträdet. Medelåldern för de patienter som deltog i studien var 72,7 år med ett intervall på 50-91 år. Ungefär 35,1 % av patienterna var kvinnor och 64,9 % av patienterna var män. Rasfördelningen var 99,6 % kaukasier och 0,4 % andra raser.

Denna studie använde en dubbel utvärderingsstrategi för att utvärdera effekten av EXELON.

Förmågan hos EXELON att förbättra den kognitiva prestandan bedömdes med ADAS-cog.

Förmågan hos EXELON att ge en övergripande klinisk effekt bedömdes med hjälp av Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change (ADCS-CGIC). ADCS-CGIC är en mer standardiserad form avCIBIC-Plus och poängsätts också som en 7-gradig kategorisk värdering, som sträcker sig från en poäng på 1, som indikerar ”markant förbättrad”, till en poäng på 4, som indikerar ”ingen förändring”, till en poäng på 7, som indikerar ”markant försämring”.

I denna studie randomiserades 541 patienter till ett dosintervall på 3 mg till 12 mg EXELON per dag eller till placebo i förhållandet 2:1, givet i delade doser. Den 24 veckors studien var uppdelad i en 16 veckors titreringsfas och en 8 veckors underhållsfas. Patienterna i studiens aktiva behandlingsarm bibehölls vid den högsta tolererade dosen inom det specificerade dosintervallet.

Figur 7 illustrerar tidsförloppet för förändringen från baslinjen i ADAS-cog-poäng för båda behandlingsgrupperna under den 24 veckor långa studien. Vid 24 veckors behandling var den genomsnittliga skillnaden i ADAS-cog förändringspoäng för de EXELON-behandlade patienterna jämfört med patienterna med placebo 3,8 poäng. Denna behandlingsskillnad var statistiskt signifikant till förmån för EXELON jämfört med placebo.

Figur 7: Tidskurva för förändringen från baslinjen i ADAS-cog poäng för patienter som fullföljde 24 veckors behandling i studie 4

Figur 8 är ett histogram över fördelningen av patienternas poäng på ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change) efter 24 veckor. Den genomsnittliga skillnaden i förändringspoäng mellanEXELON- och placebogrupperna från baslinjen var 0,5 poäng. Denna skillnad var statistiskt signifikant till förmån förEXELON-behandlingen.

Figur 8: Fördelning av ADCS-CGIC-poäng för patienter som fullföljde 24 veckors behandling i studie 4

Patients’ age, gender, or race did not predict clinical outcome of EXELON treatment.