Förhöjda leverenzymer (hepatit)

En komplett leverpanel bör innehålla aminotransferaser (AST, ALT), alkaliskt fosfatas, totalt bilirubin samt tester av leverfunktionen: Albumin, protrombintid (PT) och internationellt normaliserat förhållande (INR). I allmänhet bör en leverenzympanel inte användas som ett screeningtest på grund av dess låga sensitivitet och specificitet när det gäller att identifiera kliniskt signifikanta leversjukdomar. Endast en del av friska frivilliga med en mild transaminit kommer att ha kliniskt betydande leversjukdom. På samma sätt kan en betydande grad av kronisk leverskada döljas i lätt avvikande leverenzymer.

Det första tillvägagångssättet vid förhöjda leverenzymer bör fastställa mönstret för leverskadan som antingen hepatocellulär, kolestatisk eller båda. Hepatocellulär skada orsakar vanligtvis förhöjda transaminaser (AST/ALT) som frigörs i serum som ett resultat av levercellsskada eller -död. En kolestatisk skada kommer att orsaka ett förhöjt alkaliskt fosfatas och bilirubin som är oproportionerligt högt i förhållande till transaminasnivån. Den här diskussionen kommer främst att fokusera på tolkningen av förhöjda transaminaser eller hepatocellulär skada.

Och även om transaminaserna anses vara markörer för akut hepatocellulär skada kan de också bli förhöjda vid skada på muskler, njurar, hjärna, röda blodkroppar och tunntarmen. Serumalbumin, PT och INR används för att bedöma leverns syntetiska funktion och är oftast förhöjda vid kronisk leverskada med fibros. Leverns syntetiska funktion kan också försämras vid allvarlig akut leverskada och dessa patienter får en blandad bild med både hepatocellulär skada och kolestas.

För den inlagda patienten är det viktigt att avgöra om den noterade leverenzymavvikelsen är akut eller om den fanns före intagningen. Alla leverfunktionsavvikelser måste bedömas inom ramen för patientens kliniska sammanhang och den bakomliggande orsaken till intagningen. Milda kroniska leverenzymavvikelser kan vara oskyldiga åskådare och bör helst följas upp i öppenvårdsmiljö.

Differentialdiagnosen för förhöjda leverenzymer är bred och skadan är inte alltid hepatisk till sitt ursprung. Transaminaser kan frigöras till följd av skador på muskler, njurar, hjärna, tarmar och röda blodkroppar. För leverspecifik skada kategoriseras differentialdiagnosen bäst i sju potentiella etiologier:

• Toxiska (t.ex. läkemedel, alkohol, icke-alkoholisk steatohepatit);

• Infektiösa (t.ex. virushepatit);

• Kärlrelaterade (t.ex. portala venösa koagulationer, kongestiv hjärtinsufficiensrelaterad kongestiv hepatopati);

• Obstruktiv (t.ex. Akut kolestas som orsakar en sekundär transaminit);

• Autoimmun (t.ex. autoimmun hepatit);

• Malignt (t.ex. infiltrerande lymfom);

• Genetiskt (t.ex. Wilsons sjukdom, alfa-1 antitrypsinbrist).

I den sjukhusvårdade patienten bör tillvägagångssättet vid onormala leverenzymer börja med frågan om akut kontra kronisk skada för att hjälpa till att triagera hur brådskande det är med ytterligare utvärdering. En lindrig asymtomatisk transaminit kan ofta trendas och om den är stabil kan den skjutas upp för uppföljning i öppenvården med kommunikation med primärvårdsleverantören. Utvärderingen av en akut transaminit kräver en genomgång av kroniska sjukdomar, social, familje- och resehistoria samt en fullständig läkemedels- och intagshistoria.

Differentialen kan avgränsas genom graden av avvikelse från laboratoriets övre normalgräns. En transaminit över 1000 tyder på akut virushepatit, ischemisk skada, skada orsakad av läkemedel/toxin (oftast paracetamol) eller autoimmun hepatit. Mer sällsynta orsaker till transaminit större än 1000 inkluderar Wilsons sjukdom och akut gallvägsobstruktion.

Vid jämförelse är differentialdiagnosen för mild transaminit (mindre än 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet) bred och måste avgränsas genom ytterligare klinisk anamnes, inklusive specifika riskfaktorer för hepatitexponering. De vanligaste orsakerna till mild transaminit av hepatiskt ursprung är alkohol, akut/kronisk virushepatit, icke-alkoholisk steatohepatit, cirros, läkemedel/toxiner och celiaki. De mindre vanliga orsakerna är Wilsons sjukdom, hemokromatos, autoimmun hepatit och alfa-1-antitrypsinbrist.

Det är viktigt att beakta den kliniska kontexten av onormala leverenzymer eftersom de inte nödvändigtvis beror på en primär leverskada. Till exempel kan en patient som presenterar sig med gallvägsobstruktion, systemisk virussjukdom, pankreatit eller akut hjärtinfarkt ha onormala leverenzymer som ett resultat av den primära processen. Hos en gravid patient med onormala leverenzymer är det viktigt att överväga möjligheten av hemolys, förhöjda leverenzymer och låga trombocyter (HELLP-syndrom) och granska det perifera blodutstryk för att se om det finns tecken på mikroangiopatisk hemolytisk anemi.

Patienter med milt onormala leverenzymer kan ofta vara symtomfria. De symtom som förknippas med hepatit eller akut leverskada är dock feber, trötthet, gulsot, illamående, bukspänning, smärta i högra övre kvadranten, mörk urin, blek avföring, prurit och hänvisad smärta i högra axeln eller högersidig pleuritisk smärta på grund av inflammation i leverkapseln.

Det är viktigt att fråga om eventuell historia av intravenöst (IV) eller olagligt narkotikabruk, kvantifiera alkoholintag, intag av paracetamol och gå igenom alla förskrivna läkemedel samt alla läkemedel/växtläkemedel som erhållits receptfritt. Kliniker bör granska resehistorik, sexuell exponering, tatueringar, blodtransfusioner, trauma eller kirurgi. Pertinent klinisk historia inkluderar eventuell föregående gastrointestinal sjukdom, graviditet, blodburen exponering, feber, livsmedelsexponering och sjukkontakter.

Fynd av akut leverskada:

Ömhet i högra övre kvadranten, positivt Murphys tecken, hepatomegali, splenomegali, gulsot, prurit, sjukdomskänsla och feber.

Fynd av kronisk leverskada (ospecifik):

Proximal muskelförtvining, palmar erytem, caput medusa (dilaterade bukvener), splenomegali, spindelvulster, gynekomasti, ödem i nedre extremiteterna, ascites, Duputruyens kontrakturer, testikelatrofi, förändrad mentalitet, hepatisk encefalopati och asterixis.

• Basisk leverpanel (AST, ALT, Alk Phos, totalt bilirubin) hjälper till att fastställa skadans mönster (hepatocellulär kontra kolestatisk).

• Bedöm leverens syntetiska funktion med Albumin, PT och INR.

• Toxikologisk screening av serum och urin för intag som kan leda till akut leverskada (se nomogrammet för paracetamol om det är fråga om överdosering med tanke på den potentiella reversibiliteten av skada i samband med administrering av N-acetylcystein).

• Förhållandet mellan AST och ALT >2 tyder på alkoholrelaterad leverskada.

• Viral hepatit-panel för att utvärdera kronisk hepatit B/C eller akut hepatit A/B.

• Ultraljud i högra övre kvadranten kan utvärdera leverparenkymet för fetthaltig infiltration i samband med icke-alkoholisk steatohepatit och utesluta gallvägsobstruktion.

• Ironindex hjälper till att utesluta hemokromatos.

För att utvärdera icke-hepatiska källor till transaminit bör man kontrollera sköldkörtelfunktionen, kreatininkinas för muskelskador, anti-tTG (transvävnadsglutaminas) för celiaki och överväga näringsstatus som en potentiell källa till leverskador.

Andra vanliga virala orsaker till transaminit är Epstein Barr-virus (EBV), akut humant immunbristvirus (HIV), cytomegalovirus (CMV) och herpes simplex-virus (HSV).

Om etiologin för leverskadan förblir oklar efter att ha slutfört utvärderingen ovan, kan man överväga att kontrollera antinukleära antikroppar (ANA), antikroppar mot glatt muskulatur (autoimmun hepatit), antimitokondriella antikroppar (primär gallcirkulation) och ceruloplasmin med kopparnivåer i serum och urin (Wilsons sjukdom). Konsultation med gastroenterologi eller en leverspecialist är dock sannolikt indicerat vid denna tidpunkt.

Avbildning av levern:

• Ultraljud i höger övre kvadrant används för att utvärdera om det finns avvikelser i gallträdet och kan ofta ge en viss bedömning av leverparenkymet. Tillägg av doppler hjälper till att utvärdera vaskulära avvikelser, t.ex. portala venösa proppar.

• Magnetisk resonanstomografi (MRT) av levern används för att utvärdera leverparenkymet, diskreta leverskador och för att utreda infiltrativa processer.

• Computertomografi (CT) av buken hjälper till att identifiera masslesioner i levern men dessa orsakar sällan en transaminit om de inte är diffust infiltrerande (t.ex. kolangiokarcinom, lymfomatös leverinfiltration och avancerat hepatocellulärt karcinom).

Basisk leverpanel hjälper till att avgöra om skadan i första hand är hepatocellulär eller kolestatisk till sin natur. Det är viktigt att se över baslinjemätningarna för att fastställa skadans akuthet.

Ett lågt albumin eller förhöjt INR i avsaknad av undernäring bör ge anledning till oro för en betydande grad av akut leverskada eller långvarig cirros.

Fyndet av akut leverskada med höga serumnivåer av paracetaminofen bör föranleda en översyn av paracetaminofen-nomogrammet med övervägande av behandling med n-acetylcystein. Gastroenterologin bör involveras tidigt eftersom dessa patienter snabbt kan utvecklas till överväldigande leversvikt.

En AST: ALT-förhållandet på 2:1 tyder på alkoholrelaterad leverskada, men är mindre användbart hos patienter med skrumplever. Serum AST-nivåerna är vanligtvis förhöjda till 2-6 gånger den övre gränsen för normalvärdet vid svår alkoholhepatit. AST-nivåer > 500 internationella enheter/liter (IU/L) eller ALT > 200 IU/L tyder på en alternativ etiologi.

Akut viral hepatit A diagnostiseras med ett positivt hepatit A immunoglobulin M (IgM), medan ett positivt hepatit A immunoglobulin G (IgG) tyder på en historia av hepatit A-infektion eller tidigare vaccinering mot hepatit A.

Akut viral hepatit B diagnostiseras med ett positivt hepatit B-ytantigen i serum eller IgM Anti- hepatit B-kärna. En positiv hepatit B-ytantikropp tyder på tidigare immunisering mot hepatit B eller tidigare infektion med trolig clearance. Se avsnittet om viral hepatit B för ytterligare tolkning av hepatit B-serologier.

Akut omvandling till hepatit C är ofta asymtomatisk och alla patienter med en positiv hepatit C-antikropp har exponerats för virus. Många av dessa patienter kommer att utveckla kronisk hepatit C och kan kräva en remiss till gastroenterologi för att överväga antivirala behandlingsalternativ.

Kronisk infektion med enbart hepatit C orsakar inte transaminaser >1000 IU/L. Men när den ses i kombination med en andra leverinsats som akut hepatit A eller acetaminofenrelaterad leverskada kan den kombinerade effekten leda till transaminaser >1000 IU/L.

Ett ferritin på >1000 nanogram/liter med ett Fe/TIBC-förhållande >50 % för kvinnor och >60 % för män tyder på att det kan vara fråga om hemokromatos och motiverar remiss till gastroenterologi.

I den hospitaliserade patienten kan upptäckten av en ny transaminit ofta tillskrivas en nyligen införd medicinering eller en ischemisk skada till följd av en hypotensiv händelse. Det är viktigt att granska de vitala tecknen under hela sjukhusvistelsen och göra en fullständig genomgång av de administrerade läkemedlen för att avlägsna eventuella gärningsmän. Transaminit från en läkemedelsbiverkan kan ta tid att lösa och bör följas upp 2-4 veckor efter utskrivningen av den primära vårdgivaren. Transaminit från ischemisk skada når vanligtvis sin kulmen inom några dagar efter den utlösande händelsen och bör försvinna inom 7-10 dagar. Leverfunktionstesterna bör följas upp för att säkerställa att de är lösta.

I samband med akut hepatit och protrombintid förlängd med ~4-6 sekunder eller mer (INR ≥ 1,5) med tecken på ett förändrat sensorium har diagnosen akut leversvikt ställts. Detta kräver sjukhusinläggning, med övervägande av hantering på intensivvårdsavdelning och gastroenterologisk konsultation.

Hepatit C IgM har inte mycket klinisk nytta eftersom akut omvandling ofta är asymtomatisk.

Ultraljud i högra övre kvadranten är en avbildningsmodalitet som bäst används för att bedöma abnormiteter i gallträdet. Det är en operatörsberoende undersökning och det är inte alltid ett tillförlitligt test för leverparenkymförändringar. RUQ-ultraljudet kommer ofta att vara oavslöjande om laboratorieutredningen tyder på hepatocellulär skada utan kolestas.

CT-abdomen är inte en tillförlitlig metod för att bedöma gallträdet.

En asymtomatisk patient med en mild stabil transaminit (mindre än 2 x den övre gränsen för normalvärdet) kan bäst bearbetas i öppenvården. Det är viktigt att utreda om denna avvikelse är kronisk och kommunicera dessa laboratoriefynd med primärvårdsläkaren före utskrivning.

Akut leversvikt avser en snabb försämring av leverfunktionen med tecken på förändrad mental status och försämrad syntetisk funktion med ett förhöjt INR. De vanligaste orsakerna är läkemedelsinducerad leverskada, virushepatit, autoimmun hepatit och hypoperfusion (chocklever). Dessa patienter kan försämras snabbt och kräver noggrann övervakning av den syntetiska funktionen (INR) med seriella bedömningar av det mentala tillståndet. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) föreslår att alla dessa patienter ska läggas in på sjukhus och kräver ofta övervakning på intensivvårdsnivå.

För alla patienter som uppvisar akut leversvikt är det viktigt att utesluta överdosering av paracetamol på grund av den potentiella reversibiliteten. Den kliniska anamnesen, serum/urin-toxikologiska undersökningar och leverens syntetiska funktion bör bedömas snabbt. Om dessa visar på möjligheten av överdosering av paracetaminofen bör behandling med N-acetylcystein påbörjas omedelbart baserat på paracetaminofen-nomogrammet. Gastroenterologin måste involveras eftersom dessa patienter kan behöva remitteras för utvärdering av levertransplantation.

Om den akuta leverskadan tillskrivs akut virushepatit eller hypoperfusion bör transaminaserna övervakas regelbundet för att fastställa toppnivåer. Patienterna behöver stödjande vård, näring och undvikande av eventuella levertoxiner, särskilt paracetamol. Om leverskadan beror på en akut gallvägsobstruktion bör kirurgi eller interventionell GI involveras för att hjälpa till att dekomprimera gallvägsträdet. Om transaminiteringen troligen beror på autoimmun hepatit bör gastroenterologin involveras och immunosuppression övervägas.

Vid alkoholhepatit baseras behandlingen på sjukdomens svårighetsgrad. För att fastställa svårighetsgrad och prognos måste patientens Maddrey diskriminant funktion (MDF) och Model for End-Stage Liver Disease (MELD) poäng beräknas. För patienter med MDF >32 bör en fyraveckorskur med prednisolon övervägas. Hos patienter med MDF >32 och kontraindikationer för kortikosteroidbehandling bör en fyraveckorskur med pentoxifyllinbehandling övervägas.

Det är vanligt att man upptäcker en lindrig asymtomatisk transaminit hos patienter som är inlagda på sjukhus. Kommunikation med primärvården hjälper till att fastställa kronicitet och kan hjälpa till att avgöra hur brådskande det är att göra en undersökning på sjukhus. Om det är akut är det viktigt att överväga om det är en bieffekt av ett läkemedel, resultatet av en hypotensiv händelse eller relaterat till den primära processen som ledde till sjukhusvistelsen. När alla potentiellt skadliga läkemedel har stoppats, blodtrycket normaliserats och den primära processen behandlats, bör leverfunktionstesterna följas upp för att övervaka om de har löst sig.

Green, RM, Flamm, S. ”AGA Technical review on the evaluation of liver chemistry tests”. Gastroenterology. vol. 123. 2002. pp. 1367-84.

Krier, M, Ahmed, A. ”Den asymtomatiska patienten med onormala leverfunktionstester”. Clin Liver Dis. vol. 13. 2009 May. pp. 167-77.

Polson, J, Lee, WM. ”AASLD Position Paper: the management of acute liver failure”. Hepatology. vol. 41. 2005 May. pp. 1179-97.

Clark, JM, Brancati, FL, Diehl, AM. ”Förekomst och etiologi av förhöjda aminotransferasnivåer i USA”. Am J Gastroenterol. vol. 98. 2003. 960-967.

Lee, WM, Larson, AM, Stravitz, RT. ”AASLD Position Paper: Behandling av akut leversvikt”: Update 2011″. Hepatology. 2011 Sept.

O’Shea, RS. ”AASLD Practice Guidelines: Alkoholisk leversjukdom”. Hepatology. vol. 51. 2010 Jan. 307-328.