Graves’ oftalmopati
US Pharm. 2011;36(4):20-28
Sköldkörteln bidrar till normal tillväxt och mognad. Detta uppnås genom att upprätthålla en metabolismnivå i vävnader som är optimal för normal funktion.1 Hypertyreoidism hänvisar till ett tillstånd av överdriven tillgång till sköldkörtelhormon i perifera vävnader och kännetecknas av hypermetabolism och förhöjda serumnivåer av fria sköldkörtelhormoner.2,3 Man uppskattar att 10 till 17 % av alla hypertyreoida patienter är äldre än 60 år.2 Hos äldre hypertyreoida patienter med förmaksflimmer finns det en risk för systemisk embolisering och stroke, särskilt hos dem med komorbid hjärtsjukdom.2 Den kliniska presentationen av hypertyreoidism kan vara dramatisk eller subtil, med många vanliga symtom och tecken som liknar dem vid adrenergt överskott, t.ex. nervositet, hjärtklappning, ökad svettning, värmeöverkänslighet, viktnedgång, trötthet, ökade tarmrörelser och tremor.3 Diagnosen av detta tillstånd ställs kliniskt och med sköldkörtelfunktionstest. Behandlingen baseras på orsaken till sjukdomen.
I äldre personer kan dock insjuknandet av hypertyreoidism uppträda atypiskt. Med hänvisning till apatisk eller maskerad hypertyreoidism liknar symtomen depression eller demens (TABELL 1).2,3 Detta är särskilt fallet med toxisk nodulär struma; toxisk multinodulär struma är vanligare i den geriatriska populationen och har rapporterats hos cirka 50 % av äldre patienter med hypertyreoidism.2,3 Äldre är mer benägna att drabbas av förmaksflimmer, synkope, förändrat sensorium, hjärtsvikt och svaghet.3,4 Vissa äldre patienter med apatisk hypertyreoidism uppvisar viktminskning, anorexi, illamående, kräkningar och förstoppning, i stället för de klassiska gastrointestinala tecknen och symtomen på hypertyreoidism, som t.ex. viktnedgång med ökad aptit och snabb tarmtransit (dvs, frekvent avföring).2 I en studie noterades viktförlust som ett viktigt diagnostiskt fynd hos 80 % av patienterna som var äldre än 70 år; experter anger att hypertyreos bör uteslutas som orsak till viktförlust hos seniorer före breda utvärderingar för gastrointestinala sjukdomar eller ockult malignitet.2
De flesta äldre patienter uppvisar inte tremor eller exoftalmos, en onormal utskjutning av ögat.3 Okulära tecken som ses hos äldre beror till stor del på överdriven adrenergisk stimulering och inkluderar stirrning, ögonlocksfördröjning, ögonlockens indragning och mild konjunktival injektion. Symtom och tecken på hypertyreoidism hos seniorer kan endast involvera ett enda organsystem och remitterar vanligtvis med framgångsrik behandling.3
Graves sjukdom
Graves sjukdom (toxisk diffus struma), uppkallad efter Robert J. Graves, MD, är den vanligaste orsaken till hypertyreoidism.3,5,6 Hos seniorer är Graves sjukdom en vanlig orsak till hypertyreoidism, men andra etiologier är mer frekventa.2 Den klassificeras som en autoimmun sköldkörtelsjukdom där sköldkörtelstimulerande immunglobuliner binder till och aktiverar thyrotropinreceptorer; sköldkörteln växer som en följd av detta vilket gör att sköldkörtelfolliklar syntetiserar mer sköldkörtelhormon.6,7 Graves sjukdom kännetecknas av hypertyreoidism (på grund av cirkulerande autoantikroppar) och en eller flera av följande: struma, exoftalmos och infiltrativ dermopati (även kallad pretibial myxödem) (TABELL 2) (TABELL 2).3,6 Man tror att detta tillstånd kan utgöra en del av mer omfattande autoimmuna processer som leder till dysfunktion av flera organ hos vissa patienter.6 Graves sjukdom är associerad med andra tillstånd, bland annat perniciös anemi, vitiligo, diabetes mellitus typ 1, autoimmun binjureinsufficiens, systemisk skleros, myasthenia gravis, Sjögrens syndrom, reumatoid artrit och systemisk lupus erythematosus.8
Kvinnor löper sju gånger större risk att utveckla Graves sjukdom än män och utvecklingen av sjukdomen inträffar vanligen efter 20 års ålder; andra riskfaktorer är stress, graviditet och rökning9.
Infiltrativ oftalmopati
Infiltrativ oftalmopati är ett kännetecken för Graves sjukdom och en allvarlig utveckling som är ansvarig för den exoftalmos som ses vid denna sjukdom.3,6 Okulära manifestationer kan uppträda flera år före, vid tidpunkten för eller efter upptäckten av hypertyreoidism och kallas Graves oftalmopati. Ungefär 25-30 % av patienterna med Graves sjukdom har kliniska tecken på Graves oftalmopati.6
Och även om orsaken till denna oftalmopati är okänd är den föreslagna mekanismen utvecklingen av retrobulbar autoimmun inflammation sekundärt till frisättning av cytokiner, förtjockning av extraokulära muskler och svullnad av orbitalt innehåll.2 Detta tillstånd består av två faser: Den inflammatoriska fasen, som kännetecknas av ödem och avlagring av glykosaminoglykan i de extraokulära musklerna, och den fibrotiska fasen, som är en konvalescent fas.6 Karaktäristiskt för patienterna är att de upplever irritation, tårflöde, smärta i ögonhålan, fotofobi, ökad retro-orbital vävnad och exoftalmos; lymfocytär infiltration av de extraokulära musklerna orsakar svaghet i de okulära musklerna, vilket ofta leder till diplopi (dubbelseende).3 Graves oftalmopati förbättras spontant hos 64 % av patienterna.6
En fullständig oftalmologisk undersökning är indicerad om en patient har symtom; detta inkluderar en näthinneundersökning och en spaltlampsundersökning utförd av en oftalmolog.6 För att kliniskt följa oftalmopatiens förlopp är det nödvändigt att mäta diplopifält, ögonlockssprickor, omfång av extraokulära muskler, synskärpa och proptos (utbuktning) för en kvantitativ bedömning.6 Konjunktival injektion och kemos (ödem) är tecken på irritation av hornhinnan eller konjunktival irritation.6 Konsultation med en ögonläkare kan vara nödvändig vid unilateral eller bilateral proptos, för att utreda andra etiologier för ögonfynden än Graves sjukdom och för uppföljning av synskärpa, förebyggande av hornhinnesjukdom och ögonmuskelfunktion.6 Sjukdomsförloppet innebär en gradvis utveckling under många år hos cirka 10-20 % av patienterna, följt av klinisk stabilitet; progressiv försämring, med synnedsättning hos vissa, ses hos cirka 2-5 % av patienterna.6
Bearbetning
Det rekommenderas att Graves oftalmopati behandlas i samarbete mellan en endokrinolog och en oftalmolog. Behandlingen kan kräva kortikosteroider, orbitalstrålning och kirurgi.3 Även om korrigering av hypertyreos är viktigt för oftalmopati, bör apotekare notera att antityreosläkemedel (t.ex, methimazol, propylthiouracil ) och tyreoidektomi inte påverkar förloppet av oftalmopati; radiojodbehandling kan förvärra redan existerande oftalmopati, men detta kan förhindras genom behandling med glukokortikoider.6
Thyroidablation: På lång sikt kan ablation av sköldkörteln (dvs. med radioaktivt jod I131) vara fördelaktigt för oftalmopati på grund av minskningen av antigener som delas av sköldkörteln och banan i de autoimmuna reaktionerna; det anses vara det bästa medlet vid Graves sjukdom6,10. I allmänhet ses en förbättring av oftalmopati vid behandling av hypertyreos; hypotyreos måste dock undvikas eftersom det förvärrar oftalmopati.6
Lokala terapeutiska åtgärder: Solglasögon, ögonlappar, konstgjorda tårar och salvor, nattlig tejpning av ögonen, prismor och höjning av huvudet på natten har förmåga att kontrollera symtom och tecken vid mild till måttlig oftalmopati.6
Glukokortikoider: Som framgår av nuvarande bevis är glukokortikoider den enda klass av läkemedelsbehandling som, antingen ensamt eller i kombination med andra terapier, har en entydig roll i hanteringen av Graves oftalmopati3 . Glukokortikoider har visat sig minska T4-till-T3-omvandlingen och sänka nivåerna av sköldkörtelhormoner; biverkningsprofilen för långvarig glukokortikoidbehandling gör det dock oattraktivt för långtidsbehandling av Graves hypertyreoidism.6 Prednison har vanligen använts vid behandling av Graves oftalmopati, men andra glukokortikoider i likvärdiga doser kan också vara effektiva.6 Behandling av aktiv sjukdom kräver: 1) högdos glukokortikoider11 , 2) orbital strålbehandling, 3) båda eller 4) orbital dekompression.6 I svåra fall eller i progressiva fall kan glukokortikoider i den vanliga dosen 40 mg/dygn sättas in och bör fortsätta tills observerbara tecken på förbättring och sjukdomsstabilitet har uppnåtts; en doseringsavtrappning inleds då och fortsätter i 4 till 12 veckor.6 Goda resultat har också rapporterats med högdos pulspulserande glukokortikoidbehandling.6
Orbital strålbehandling: Detta ökar inte risken för strålningsinducerade tumörer, katarakt och retinopati (utom hos patienter med diabetes med möjlig eller definitiv retinopati).6 Även om framgång med gammaknivskirurgi har uppnåtts hos ett begränsat antal patienter krävs ytterligare studier för att validera denna modalitet.6
Diverse och nya behandlingar: Det finns begränsad nytta med diuretikabehandling för ödem sekundärt till venös engorgement av orbita.6 Utvärderingen av nya behandlingar omfattar somatostatinanaloger eller intravenösa immunglobuliner. Studier av oktreotid LAR (long-acting, repeatable) visar på motstridiga eller marginella terapeutiska fördelar6,12,-14; infliximab har rapporterats framgångsrikt behandla ett fall av synhotande Graves oftalmopati6,15; rituximab kan tillfälligt utarma B-lymfocyter och potentiellt undertrycka den aktiva inflammatoriska fasen av Graves oftalmopati6,16 . En prospektiv multicenter-pilotstudie på patienter med Graves’ oftalmopati med nyligen inträffad sjukdom tyder på att periokulär injektion av triamcinolon kan minska diplopi och storleken på de extraokulära musklerna.6 Symtom och proptos i den inaktiva fasen av Graves’ oftalmopati har förbättrats med pentoxifyllin, enligt en prospektiv, randomiserad studie.6
Kirurgi vid oftalmopati
Generellt utförs kirurgi i den fibrotiska fasen, när patienten är euthyroid.6 Det anses vara ett alternativt behandlingsalternativ som är säkert för de patienter som har måttlig till svår oftalmopati, som inte följer (eller inte kan tolerera) antithyreoidala läkemedel eller som vägrar eller inte kan genomgå radiojodbehandling.6 Thyroidektomi (dvs. nästan total) har liten, om ens någon, effekt på oftalmopatiens förlopp.6 Ofta är det nödvändigt att utföra kirurgi på den extraokulära muskeln eller ögonlocken (dvs, rehabiliterande); ögonlockskirurgi kan utföras för att förbättra exponeringskeratit.6
Subklinisk hypertyreoidism
Subklinisk hypertyreoidism, som kännetecknas av lågt serum av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) hos patienter med normalt serum av fritt T4 och T3 och frånvarande eller minimala symtom på hypertyreoidism, är betydligt mindre vanligt än subklinisk hypotyreoidism. Individer med serum TSH <0,1 mU/L har 1) en ökad förekomst av förmaksflimmer, särskilt hos äldre, 2) minskad benmineraltäthet, 3) fler frakturer och 4) ökad dödlighet3. Apotekare bör notera att många patienter med subklinisk hypertyreoidism tar L-tyroxin; en minskning av dosen är den lämpligaste hanteringen om inte målet med behandlingen är att rikta in sig på sköldkörtelcancer eller knutor.3 Behandling är indicerad för patienter med endogen subklinisk hypertyreoidism (serum-TSH <0,1 mU/L), särskilt när det finns tecken på förmaksflimmer eller minskad benmineraltäthet. Radioaktivt jod I131 är den vanliga behandlingen.3 Hos patienter med mildare symtom, t.ex. nervositet, anses ett försök med antithyreoidal läkemedelsbehandling (t.ex. methimazol; det är att föredra framför PTU eftersom det kan ges en gång dagligen och har en bättre biverkningsprofil) vara värt att genomföra.3
Slutsats
Äldre patienter presenterar sig ofta utan klassiska tecken och symtom på hypertyreoidism. Apotekare bör vara medvetna om apatisk hypertyreoidism hos äldre och hur den kan jämföras med hypertyreoidism hos yngre vuxna. Infiltrativ oftalmopati, som orsakar exoftalmos – ett kännetecken för Graves sjukdom – bör uppmärksammas och behandlas som en allvarlig utveckling av sjukdomen.
1. Finkel R, Clark MA, Cubeddu LX, et al, eds. Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2009:275-284.
2. Hershman JM, Hassani S, Samuels MH. Sköldkörtelsjukdomar. In: Halter JB, Ouslander JG, Tinetti ME, et al, eds. Hazzard’s Geriatric Medicine and Gerontology. 6th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2009:1287-1303.
3. Hypertyreoidism. Avsnitt: Endokrina sjukdomar. Ämne: Sköldkörtelsjukdomar. Merck Manuals.com. Reviderad i juni 2008.www.merckmanuals.com/professional/sec12/ch152/ch152e.html. Tillgänglig den 18 mars 2011.
4. Monaghan MS, Kissinger JF, Archer J. Endokrina sjukdomar: sköldkörtel- och binjuresjukdomar. In: Youngkin EQ, Sawin KJ, Kissinger JF, et al. Pharmacotherapeutics: A Primary Care Guide. Upper Saddle River, NJ: Pearson Prentice Hall; 2005:649-667.
5. Ellis H. Robert Graves: 1796-1852. Br J Hosp Med (Lond). 2006;67(6):313.
6. Yeung SJ, Habra MA, Chiu AC. Graves sjukdom. eMedicin från WebMD. Medscape.com. Uppdaterad: April 26, 2010.http://emedicine.medscape.com/article/120619-print. Tillgänglig den 18 mars 2011.
7. Dorland’s Pocket Medical Dictionary. 28th ed. New York, NY: Elsevier Saunders; 2009.
8. Cruz AA, Akaishi PM, Vargas MA, de Paula SA. Samband mellan autoimmun dysfunktion i sköldkörteln och autoimmuna sjukdomar utanför sköldkörteln. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2007;23(2):104-108.
9. Graves sjukdom.www.MayoClinic.com. 7 juli 2009.www.mayoclinic.com/health/graves-disease/DS00181. Tillgänglig den 18 mars 2011.
10. Sherman SI, Talbert RL. Sköldkörtelsjukdomar. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Farmakoterapi: A Pathophysiologic Approach. 7th ed. New York, NY: McGraw-Hill Inc; 2008:1243-1263.
11. Macchia PE, Bagattini M, Lupoli G, et al. Högdos intravenös kortikosteroidbehandling för Graves oftalmopati. J Endocrinol Invest. 2001;24:152-158.
12. Dickinson AJ, Vaidya B, Miller M, et al. Dubbelblind, placebokontrollerad studie av oktreotid långtidsverkande repeterbart (LAR) vid sköldkörtelassocierad oftalmopati. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(12):5910-5915.
13. Wemeau JL, Caron P, Beckers A, et al. Octreotide (long-acting release formulation) treatment in patients with Graves’ orbitopathy: clinical results of a four-month, randomized, placebo-controlled, double-blind study. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:841-848.
14. Stan MN, Garrity JA, Bradley EA, et al. Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av oktreotid med lång verkningstid för behandling av Graves oftalmopati. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4817-4824.
15. Durrani OM, Reuser TQ, Murray PI. Infliximab: en ny behandling för synhotande sköldkörtelassocierad oftalmopati. Orbit. 2005;24(2):117-119.
16. Salvi M, Vannucchi G, Campi I, et al. Behandling av Graves sjukdom och associerad oftalmopati med den monoklonala anti-CD20-antikroppen rituximab: en öppen studie. Eur J Endocrinol. 2007;156(1):33-40.