Havrix

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Hepatit A viruset tillhör picornavirusfamiljen och är ett av flera hepatitvirus som orsakar systemisk sjukdom med patologi i levern.

Inkubationstiden för hepatit A är i genomsnitt 28 dagar (intervall: 15 till 50 dagar).1 Förloppet av hepatit A-infektion är ytterst varierande och sträcker sig från asymtomatisk infektion till ikterisk hepatit och död.

Närvaron av antikroppar mot HAV ger skydd mot hepatit A-infektion. Den lägsta titer som krävs för att ge skydd har dock inte fastställts.

Kliniska studier

Studier av pediatrisk effektivitet

Den skyddande effekten med HAVRIX har påvisats i en dubbelblind, randomiserad och kontrollerad studie på skolbarn (ålder 1 till 16 år) i Thailand som hade hög risk för HAV-infektion. Totalt 40 119 barn randomiserades till att vaccineras med antingen HAVRIX 360 EL.U. ellerENGERIX-B 10 mcg vid 0, 1 och 12 månader. Av dessa fick 19 037 barn 2 doser HAVRIX (0 och 1 månad) och 19 120 barn fick 2 doser kontrollvaccin, ENGERIX-B (0 och 1 månad). Totalt 38 157 barn gick in i övervakningen vid dag 138 och observerades i ytterligare 8 månader. Med hjälp av den protokolldefinierade slutpunkten ( ≥ 2 dagars frånvaro från skolan, ALT-nivå > 45U/mL och ett positivt resultat i HAVAB-M-testet) inträffade 32 fall av klinisk hepatit A i kontrollgruppen. I HAVRIX-gruppen identifierades 2 fall. Dessa 2 fall var lindriga när det gäller både biokemiska och kliniska indikationer på hepatit A-sjukdom. Den beräknade effekten för förebyggande av klinisk hepatit A var således 94 % (95 % konfidensintervall: 74-98).

I de utbrottsundersökningar som gjordes i studien inträffade 26 kliniska fall av hepatit A (av totalt 34 fall i studien). Inga fall inträffade hos de vaccinerade som fick HAVRIX.

Med hjälp av ytterligare virologiska och serologiska analyserpost hoc bekräftades effekten av HAVRIX. Upp till 3 ytterligare fall av lindrig klinisk sjukdom kan ha inträffat hos vaccinerade personer. Med hjälp av tillgängliga tester kunde man varken bevisa eller motbevisa att dessa sjukdomar orsakades av HAV. Genom att inkludera dessa som fall skulle den beräknade effektgraden för förebyggande av klinisk hepatit A vara 84 % (95 % KI: 60, 94).

Immunogenicitet hos barn och ungdomar

Immunsvar på HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL vid 11 till 25 månaders ålder (studie HAV 210)

I denna prospektiva, öppna multicenterstudie administrerades 1 084 barn studiovaccin i en av fem grupper:

1. Barn i åldern 11 till 13 månader som fick HAVRIX enligt ett 0- och 6-månadersschema;
3. Barn i åldern 15 till 18 månader som fick HAVRIX enligt ett 0- och 6-månadersschema;
4. Barn i åldern 15-18 månader som fick HAVRIX tillsammans med INFANRIX och konjugatvaccin mot Haemophilus b (Hib) (inte längre licensierat i USA) vid månad 0 och HAVRIX vid månad 6;
5. Barn i åldern 15-18 månader som fick INFANRIX tillsammans med Hib-konjugatvaccin vid månad 0 och HAVRIX vid månad 1 och 7;
6. Barn i åldern 23-25 månader som fick HAVRIX enligt ett 0- och 6-månadersschema.

Av försökspersonerna i alla grupper var 52 % män. 61 % av försökspersonerna var vita, 9 % var svarta, 3 % var asiater och 27 % var av annan ras/etnisk grupp. Vaccinsvaren mot antikroppar mot hepatit A och GMTs, beräknade på respondenter för grupperna 1, 2 och 5 presenteras i tabell 2. Vaccinsvaren var likartade i de tre åldersgrupperna som fickHAVRIX. One month after the second dose of HAVRIX, the GMT in each of theyounger age groups (11 to 13 and 15 to 18 months of age) was shown to besimilar to that achieved in the 23 to 25 months of age group.

Table 2: Anti-Hepatitis A Immune Response Following 2Doses of HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL Administered 6 Months Apart in Children Giventhe First Dose of HAVRIX at 11 to 13 Months of Age, 15 to 18 Months of Age, or23 to 25 Months of Age

Age group	N	Vaccine Response		GMT (mIU/mL)
		%	95% CI
11-13 months (Group 1)	218	99	97, 100	1,461a
15-18 months (Group 2)	200	100	98, 100	1,635a
23-25 months (Group 5)	211	100	98, 100	1,911
Vaccine response = Seroconversion (anti-HAV ≥ 15mlU/mL ) in children initiallyseronegative or at least the maintenance of the pre-vaccination anti-HAVconcentration in initially seropositive children. CI = Confidence Interval; GMT = Geometric mean antibody titer. a Calculated on vaccine responders one month post-dose 2. GMTs inchildren 11 to 13 months of age and 15 to 18 months of age were non-inferior (similar) to the GMT in children 23 to 25 months of age (i.e., the lower limitof the two-sided 95% CI on the GMT ratio for Group 1/Group 5 and for Group2/Group 5 were both ≥ 0.5).

I ytterligare 3 kliniska studier (HAV 232, HAV 220 ochHAV 231) fick barnen antingen 2 doser HAVRIX ensamt eller den första dosenHAVRIX administrerad samtidigt med andra rutinmässigt rekommenderade amerikanskt licensierade vacciner följt av en andra dos HAVRIX. Efter den andra dosen HAVRIX fanns det inga tecken på störningar i anti-HAV-svaret hos de barn som fick samtidigt administrerade vacciner jämfört med de barn som fick enbart HAVRIX.

Immunsvar på HAVRIX 360 EL.U. bland individer i åldern 2 till 18 år

I 6 kliniska studier fick 762 personer i åldern 2 till 18 år 2 doser HAVRIX (360 EL.U.) med 1 månads mellanrum (GMT varierade från 197till 660 mIU/mL). Nittionio procent av personerna serokonverterade efter 2 doser. När en tredje dos HAVRIX 360 EL.U. gavs 6 månader efter den första dosen var alla försökspersoner seropositiva (anti-HAV ≥ 20 mIU/mL) 1 månad efter den tredje dosen, med GMT som steg till ett intervall på 3 388 till 4 643 mIU/mL. I 1 studie där barnen följdes i ytterligare 6 månader förblev alla försökspersoner seropositiva.

Immunsvar på HAVRIX 720 EL.U./0,5 mL bland individer i åldern 2 till 19 år

I 4 kliniska studier vaccinerades 314 barn och ungdomar i åldern 2 till 19 år med 2 doser HAVRIX 720EL.U./0,5 mL med 6 månaders mellanrum. En månad efter den första dosen varierade serokonversionen (anti-HAV ≥ 20 mIU/mL ) från 96,8 % till 100 %, med GMTs på 194 mIU/mL till 305 mIU/mL. I studier där serum erhölls två veckor efter den första dosen varierade serokonversionen från 91,6 % till 96,1 %. En månad efter boosterdosen vid månad 6 var alla försökspersoner seropositiva, med GMT från 2 495 mIU/mL till 3 644 mIU/mL.

I ytterligare en studie där boosterdosen fördröjdes till ett år efter den första dosen var 95,2 % av försökspersonerna seropositiva strax före administrering av boosterdosen. En månad senare var alla försökspersoner seropositiva, med en GMT på 2 657 mIU/mL.

Immunogenicitet hos vuxna

Mer än 400 friska vuxna i åldrarna 18 till 50 år i 3kliniska studier gavs en engångsdos på 1440 EL.U. av HAVRIX. Alla försökspersoner var seronegativa för hepatit A-antikroppar vid baslinjen. Specifika humorala antikroppar mot HAV framkallades hos mer än 96 % av försökspersonerna vid mätning 1 månad efter vaccinationen. Vid dag 15 hade 80 % till 98 % av vaccinerade personer redan serokonverterat (anti-HAV ≥ 20 mIU/mL ).GMT för serokonverterade personer varierade från 264 till 339 mIU/mL vid dag 15 och ökade till ett intervall på 335 till 637 mIU/mL 1 månad efter vaccinationen.

De GMT som erhålls efter en engångsdos HAVRIX är åtminstone flera gånger högre än vad som kan förväntas efter mottagande av immunglobulin.

I en klinisk studie där 2.5 till 5 gånger standarddosen av immunglobulin (standarddos = 0,02 till 0,06 ml/kg) var GMT hos mottagarna 146 mIU/mL 5 dagar efter administrering, 77 mIU/mL vid månad 1 och 63 mIU/mL vid månad 2.

I två kliniska prövningar där en boosterdos av 1440EL.U. gavs 6 månader efter den första dosen, var 100 % av vaccinerade (n = 269) seropositiva 1 månad efter boosterdosen, med GMTs som varierade från 3 318 mIU/mL till 5 925 mIU/mL. De titrar som erhölls från denna tilläggsdos motsvarar ungefär dem som observerades flera år efter naturlig infektion.

I en undergrupp av vaccinerade (n = 89) framkallade en engångsdos avHAVRIX 1440 EL.U. specifika neutraliserande antikroppar mot HAV hos mer än 94 % av de vaccinerade vid mätning 1 månad efter vaccinationen. Dessa neutraliserande antikroppar kvarstod fram till månad 6. Hundra procent av de vaccinerade hade neutraliserande antikroppar när de mättes 1 månad efter en boosterdos som gavs vid månad 6.

Immunogeniciteten hos HAVRIX studerades hos personer med kronisk leversjukdom av olika etiologier. 189 friska vuxna och 220 vuxna med antingen kronisk hepatit B (n = 46), kronisk hepatit C (n = 104) eller måttlig kronisk leversjukdom av annan etiologi (n = 70) vaccinerades med HAVRIX 1440 EL.U. enligt ett 0- och 6-månadersschema. Den sista gruppen bestod av alkoholcirrhos (n = 17), autoimmun hepatit (n = 10), kronisk hepatit/kryptogen cirros (n = 9), hemokromatos (n = 2), primärbiliär cirros (n = 15), primär skleroserande kolangit (n = 4) och ospecificerad (n = 13). Vid varje tidpunkt var det geometriska medelvärdet av antikroppstitrar (GMT) lägre för personer med kronisk leversjukdom än för friska personer. vid månad 7 varierade GMT från 478 mIU/mL (kronisk hepatit C) till 1 245 mIU/mL (friska). En månad efter den första dosen var serokonverteringsgraden inadults med kronisk leversjukdom lägre än hos friska vuxna. En månad efter boosterdosen vid månad 6 var dock serokonversionsfrekvensen likartad i alla grupper; frekvensen varierade från 94,7 % till 98,1 %. Betydelsen av dessa uppgifter för varaktigheten av det skydd som HAVRIX ger är okänd.

I försökspersoner med kronisk leversjukdom var lokala reaktioner på injektionsstället med HAVRIX likartade i alla fyra grupperna, och inga allvarliga biverkningar som tillskrivs vaccinet rapporterades hos försökspersoner med kronisk leversjukdom.

Immunitetens varaktighet

Immunitetens varaktighet efter ett fullständigt vaccinationsschema med HAVRIX har inte fastställts.

Immunsvar på samtidigt administrerade vacciner

I 3 kliniska studier administrerades HAVRIX samtidigt med andra rutinmässigt rekommenderade vacciner med amerikansk licens: Studie HAV232: Difteri, tetanustoxoider och acellulärt kikhostavaccin adsorberat (INFANRIX, DTaP) och Haemophilus b (Hib)-konjugatvaccin (tetanustoxoidkonjugat) (tillverkat av sanofi pasteur SA); studie HAV 220: Pneumokocker7-valent konjugatvaccin (PCV-7) (tillverkat av Pfizer), och studie HAV 231: MMR- och varicellavaccin.

Genomgående administrering med DTaP- och Hib-konjugatvaccin (studie HAV 232)

I denna amerikanska multicenterstudie randomiserades 468 försökspersoner, barn i 15 månaders ålder, till att få: Grupp 1) HAVRIX tillsammans med INFANRIX och Hib-konjugatvaccin (n = 127), grupp 2) enbart INFANRIX och Hib-konjugatvaccin följt av en första dos HAVRIX en månad senare (n = 132) eller grupp 3) enbart HAVRIX (n = 135). Alla försökspersoner fick en andra dos av enbart HAVRIX 6 till 9 månader efter den första dosen. Bland försökspersonerna i alla grupper tillsammans var 53 % män; 64 % av försökspersonerna var vita, 12 % var svarta, 6 % var spansktalande och 18 % tillhörde andra ras-/etniska grupper.

Det fanns inga belägg för minskat antikroppssvar mot difteri och stelkrampstoxoider (procentandel försökspersoner med antikroppskoncentrationer ≥ 0,1 mIU/mL för varje antigen), kikhosta-antigen (procentandel försökspersoner medserrespondens, antikroppskoncentrationer ≥ 5 EL.U./mL hos seronegativa försökspersoner eller en antikroppskoncentration efter vaccinering ≥ 2 gånger koncentrationen av antikroppar före vaccinering hos seropositiva försökspersoner och GMT) eller Hib (andel försökspersoner med antikroppsnivåer ≥ 1 mcg/mL mot polyribosyl-ribitolfosfat, PRP) när HAVRIX administrerades samtidigt med INFANRIX och Hib-konjugatvaccin (grupp 1) jämfört med INFANRIX och Hib-konjugatvaccin som administrerades tillsammans (grupp 2).

Genomgående administrering med pneumokock 7-valent konjugatvaccin (studie HAV 220)

I denna amerikanska multicenterstudie randomiserades 433 barn i 15 månaders ålder till att få: Grupp 1) HAVRIX tillsammans med PCV-7-vaccin (n = 137), grupp 2) HAVRIX administrerat ensamt (n = 147) eller grupp 3) PCV-7-vaccin administrerat ensamt (n = 149) följt av en första dos HAVRIX en månad senare. Alla försökspersoner fick en andra dos HAVRIX 6-9 månader efter den första dosen. Bland försökspersonerna i alla grupper tillsammans var 53 % kvinnor, 61 % av försökspersonerna var vita, 16 % var spansktalande, 15 % var svarta och 8 % tillhörde andra ras/etniska grupper.

Det fanns inga belägg för minskat antikroppssvar mot PCV-7 (GMC för varje serotyp) när HAVRIX administrerades samtidigt med PCV-7-vaccin (grupp 1) i förhållande till PCV-7 som administrerades ensamt (grupp 3).

Genomgående administrering med MMR- och varicellavaccin (studie HAV 231)

I en amerikansk multicenterstudie fanns det inga bevis för att immunsvaret mot MMR- och varicellavaccin (andelen försökspersoner med förspecificerade nivåer av serokonversion/serorespons) som administrerades vid 15 månaders ålder samtidigt med HAVRIX i förhållande till svaret när MMR- och varicellavaccin administrerades utan HAVRIX.