Hjärtrytmvariabilitet och kardiovaskulära reflexprov för bedömning av autonoma funktioner vid preeklampsi
Abstrakt
Förändringar i den autonoma kardiovaskulära kontrollen har antytts spela en viktig etiologisk roll vid preeklampsi. Denna studie var utformad för att utvärdera autonoma funktioner hos preeklamptiska gravida kvinnor och jämföra värdena med normotensiva gravida och friska icke-gravida kontroller. Bedömningen av de autonoma funktionerna gjordes med hjälp av kardiovaskulära reflexprov och genom analys av hjärtfrekvensvariabiliteten (HRV). Kardiovaskulära reflexprov omfattade djupandningsprov (DBT) och test för att få ligga och stå upp (LST). HRV analyserades i både tids- och frekvensdomän för att kvantifiera det autonoma nervsystemets tonus till hjärtat. Tidsmåtten omfattade standardavvikelse för normala R-R-intervaller (SDNN) och kvadratroten för medelkvadratskillnader mellan på varandra följande R-R-intervaller (RMSSD). I frekvensdomänen mätte vi total effekt (TP), högfrekvent (HF) effekt, lågfrekvent (LF) effekt och LF/HF-förhållandet. Kardiovaskulära reflexprov visade ett betydande parasympatiskt underskott hos preeklamptiska kvinnor. Bland parametrarna för HRV hade den preeklamptiska gruppen lägre värden för SDNN, RMSSD, TP, HF och LF (ms2) och högre värde för LF i normaliserade enheter tillsammans med ett högt LF/HF-förhållande jämfört med normotensiva gravida och icke-gravida kontroller. Dessutom hade normotensiva gravida kvinnor lägre värden för SDNN, TP och LF-komponenten i både absolut effekt och normaliserade enheter jämfört med icke-gravida kvinnor. Resultaten bekräftar att normal graviditet är förknippad med autonoma störningar som blir överdrivna vid preeklampsi.
1. Introduktion
Preeklampsi, ett syndrom som drabbar 5 till 7 % av alla graviditeter, kännetecknas av nytillkommen hypertoni och proteinuri som utvecklas efter 20 veckors graviditet hos en tidigare normotensiv och icke-proteinurisk kvinna . Det är en betydande orsak till morbiditet och dödlighet hos mödrar och foster. Tyvärr är den exakta patofysiologin för denna mångfacetterade sjukdom fortfarande svårdefinierad. Tidigare studier har visat att en förändrad autonom funktion kan spela en central roll i utvecklingen av preeklampsi. Även om olika metoder har använts för att bedöma den autonoma kardiovaskulära kontrollen vid preeklampsi är de tillgängliga uppgifterna knapphändiga och ger motstridig information om statusen för de autonoma funktionerna vid preeklamptisk graviditet . Vissa studier har visat bevis för en roll för autonom dysfunktion vid preeklampsi , men studien av Eneroth och Storck visade ingen signifikant skillnad mellan preeklamptiska kvinnor och normotensiva gravida kvinnor när det gäller frekvensdomänparametrar för HRV. Dessutom är den roll som två delar av det autonoma nervsystemet spelar vid preeklampsi fortfarande kontroversiell, där en studie fann en ökning av den sympatiska aktiviteten vid preeklampsi , medan en annan undersökning beskrev det som ett tillstånd av sympatisk hyperaktivitet med minskad parasympatisk kontroll av hjärtfrekvensen . Bedömning av hjärtats autonoma funktioner kan göras genom en kombination av test av kardiovaskulära reflexer och hjärtfrekvensvariabilitet (HRV). Båda dessa tester är kvantitativa, reproducerbara, icke-invasiva och säkra med minimal risk, om någon, för modern och fostret. HRV är ett mått på hjärtats autonoma tonus och kardiovaskulära reflexprov mäter reflexförändringar i hjärtfrekvens och blodtryck som svar på standardiserade stimuli och bedömer därmed den kardiovaskulära reaktiviteten vid stress. En kombination av HRV- och kardiovaskulära reflexprov kan ge en omfattande och heltäckande bedömning av hjärtats autonoma funktioner. Såvitt vi vet finns det dock ingen tidigare studie där man har använt en kombination av HRV och autonoma kardiovaskulära reflextester för bedömning av autonoma funktioner vid preeklampsi. Syftet med denna undersökning var därför att belysa omfattningen och mönstret av autonom dysfunktion vid preeklampsi med hjälp av både HRV och konventionella kardiovaskulära reflexprov och att jämföra dessa kardiovaskulära index med dem hos normala gravida och icke-gravida kvinnor. I kardiovaskulära reflexprov utvärderade vi den kardiovagala funktionen genom att mäta hjärtfrekvensen vid djup andning och stående, medan blodtrycket vid stående mättes som ett index för den adrenerga funktionen . Resultaten av denna studie kan leda till bättre förståelse av den kardiovaskulära regleringen vid preeklampsi och kan möjligen avgöra om autonoma tester kan vara användbara för att skilja mellan normal och hypertensiv graviditet och om de kan vara av betydelse vid tidig identifiering av patienter med ökad risk för preeklampsi, så att bästa prenatala vård för både mamman och hennes barn kan tillhandahållas.
2. Metoder
2.1. Subjekt
Studiedeltagarna omfattade 120 kvinnor: 40 kvinnor med preeklampsi, 40 normotensiva gravida kvinnor som matchade de preeklamptiska kvinnorna med avseende på ålder, graviditetsperiod och kroppsmasseindex samt 40 friska icke-gravida kvinnor i samma ålder. Preeklampsi definierades som förekomsten av hypertoni (systoliskt blodtryck ≥140 mm Hg eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mm Hg) efter 20 veckors graviditet hos en kvinna som är normotensiv innan, och proteinuri (förekomst av 300 mg eller mer protein i 24 timmars urinprov eller ≥ 2+ på dipstick) . Uteslutningskriterierna var flerfaldig graviditet, diabetes mellitus, kronisk hypertoni, leversjukdom, sköldkörtelsjukdom, autoimmun sjukdom, njursjukdom och inflammatoriska tillstånd. Alla gravida kvinnor rekryterades från förlossningskliniken vid avdelningen för obstetrik och gynekologi vid VMMC & Safdarjung-sjukhuset och friska icke-gravida kontroller valdes slumpmässigt ut bland sjukhusets personal. Testerna av hjärtats autonoma funktion utfördes på avdelningen för fysiologi, VMMC & Safdarjung Hospital, New Delhi, Indien.
2.2. Studiens utformning
Studien fick etiskt godkännande av den institutionella etiska kommittén vid VMMC och Safdarjung Hospital, New Delhi, Indien. Alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke till sitt deltagande i studien. På testdagen inhämtades en detaljerad anamnes tillsammans med demografiska och antropometriska variabler. Testerna av den autonoma hjärtfunktionen omfattade test av kardiovaskulära reflexer och analys av hjärtfrekvensens variabilitet. Testerna utfördes på morgonen efter 10 minuters vila i ryggläge i ett lugnt rum med en rumstemperatur på 22-24 °C. Försökspersonerna instruerades att undvika te eller koffein 12 timmar före testet och ombads anmäla sig till laboratoriet minst 2 timmar efter en lätt frukost. Före registreringen mättes viloblodtryck och hjärtfrekvens i bekvämt ryggläge.
2.2.1. Heart Rate Variability (HRV)
HRV-parametrar härleddes från 5-min elektrokardiogram (EKG) inspelningar i lead II-konfiguration i ryggläge med hjälp av Powerlab datainsamlingssystem, AD Instruments. Försökspersonerna ombads att slappna av, andas normalt och avstå från att röra sig, prata eller sova under förfarandet. Mätningar inom tidsdomänen omfattade SDNN och RMSSD, båda uttryckta i millisekunder (ms). Frekvensdomänens HRV-index beräknades med hjälp av Fast Fourier Transformation och omfattade mycket lågfrekvent (VLF) effekt, lågfrekvent (LF) effekt (0,04-0,15 Hz), högfrekvent (HF) effekt (0,15-0,4 Hz) och total effekt (TP). Mätningen av TP, VLF, LF och HF gjordes i absoluta enheter uttryckta i ms2. LF och HF mättes dock också i normaliserade enheter (nu), som representerar det relativa värdet av varje effektkomponent i förhållande till den totala effekten minus VLF-komponenten. Normaliseringen minskar effekten av förändringarna i total effekt på värdena för LF- och HF-komponenterna och representerar ett balanserat beteende hos två delar av den autonoma innervationen . Förhållandet mellan LF- och HF-effekten beräknades också som ett mått på sympathovagal balans. SDNN är ett mått på kombinerad sympatisk och parasympatisk aktivitet och RMSSD representerar parasympatisk aktivitet. I frekvensdomänen indikerar LF-effekten en blandning av sympatiska och parasympatiska komponenters verkan på hjärtfrekvensen med en dominans av sympatiska komponenter, medan HF-effekten återspeglar parasympatisk modulering av hjärtfrekvensen .
2.2.2. Testning av kardiovaskulära autonoma reflexer
Testning av kardiovaskulära reflexer omfattade djupandningstest och test från liggande till stående. Hjärtfrekvenssvaret vid djupandning (deltahjärtfrekvens och förhållandet mellan utandning och inspiration) och vid stående (förhållandet 30:15) återspeglar den parasympatiska moduleringen, medan det systoliska blodtryckets svar vid stående användes som ett mått på den sympatiska funktionen. Under testerna erhölls EKG i ledning II samt stetografiska andningsmätningar på studentfysiografen för övervakning av hjärtfrekvens respektive andning, och automatisk blodtrycksmätning utfördes med Omron-enheten. Kortfattat förfarande för reflexprov är följande .
Djupandningsprov (DBT): patienten satt lugnt och instruerades att andas jämnt, långsamt och djupt med 6 andetag/min. (5 sekunder inspiration och 5 sekunder utandning), en hastighet som ger maximal variation av hjärtfrekvensen. Hjärtfrekvensen mättes från EKG. Deltahjärtfrekvensen var skillnaden mellan maximal och minimal hjärtfrekvens under inspiration och utandning, genomsnittet för 6 cykler. E: I-förhållandet var förhållandet mellan det längsta R-R-intervallet under utandning och det kortaste R-R-intervallet under inandning, medelvärde för 6 cykler.
Lying to standing test (LST): hjärtfrekvens och blodtryckssvar vid stående registrerades. Försökspersonen instruerades att stå upp inom 3 s och blodtryck och hjärtfrekvens registrerades vid baslinjen och 0,5, 1, 2 och 4 minuter efter att ha stått upp. 30:15-förhållandet beräknades som förhållandet mellan längsta R-R-intervallet vid eller omkring det 30:e slaget och kortaste R-R-intervallet vid eller omkring det 15:e slaget. Skillnaden mellan systoliskt blodtryck (SBP) i vila och det lägsta SBP efter stående registrerades.
2.3. Statistisk analys
Den statistiska analysen utfördes med hjälp av programmet SPSS för Windows, version 17.0. Kontinuerliga variabler presenteras som medelvärde ± SD och kategoriska variabler presenteras som absoluta tal och procent. Data kontrollerades för normalitet före statistisk analys med hjälp av Shapiro-Wilk-testet. Normalfördelade kontinuerliga variabler jämfördes med hjälp av ANOVA. Om F-värdet var signifikant och variansen var homogen användes Tukey-testet för multipel jämförelse för att bedöma skillnaderna mellan de enskilda grupperna, annars användes Tamhanes T2-test. Kruskal Wallis-testet användes för de variabler som inte var normalfördelade och ytterligare jämförelser gjordes med Mann-Whitney U-testet. Kategoriska variabler analyserades med hjälp av chi-torg-testet. För alla statistiska tester antogs ett p-värde mindre än 0,05 för att indikera en signifikant skillnad.
3. Resultat
Tabell 1 visar baseline-karakteristika för studiens försökspersoner. De tre grupperna var väl matchade med avseende på ålder. Dessutom skilde sig den preeklamptiska gruppen inte signifikant från de normotensiva gravida kvinnorna med avseende på graviditetsperiod och kroppsmasseindex. Kvinnor med preeklampsi hade dock ett signifikant högre BMI jämfört med icke-gravida kvinnor. Som förväntat var värdena för systoliskt och diastoliskt blodtryck samt hjärtfrekvens signifikant högre i preeklampsi-gruppen jämfört med normotensiva gravida och icke-gravida kvinnor.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Values are expressed as mean ± standard deviation; n, number of subjects; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; p < 0.05 versus normal non pregnant females; < 0.05 versus normotensive pregnant females.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis of time domain parameters of HRV revealed a significantly less SDNN as well as RMSSD in preeclamptic group in comparison to normotensive pregnant and nonpregnant females. Furthermore, value of SDNN in normotensive pregnant females was significantly lower compared to nonpregnant group (Figure 1).
(a)
(b)
(a)
(b)
Representative recordings of spectrum power of heart rate are depicted in Figure 2. Spektralanalysen visade signifikant lägre värden för total effekt (TP), HF (ms2), LF (ms2) HF (nu) och högre värden för LF nu och LF/HF-förhållandet i preeklampsiagruppen jämfört med normotensiva gravida såväl som icke gravida grupper. Dessutom uppvisade normotensiva gravida kvinnor signifikant mindre TP, LF (ms2) och LF (nu) jämfört med icke-gravida kvinnor (figurerna 3 och 4).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(a)
(b)
Table 2 depicts the results of cardiovascular reflex tests in different groups. Cardiovagal control as measured by 30: 15 ratio during LST, delta heart rate, and E: I ratio during DBT was significantly reduced in preeclamptic women as compared to normotensive pregnant and nonpregnant groups. However, blood pressure response to standing, which is a measure of adrenergic function, was comparable in all three groups.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Values are expressed as mean ± standard deviation; n, number of subjects; 30:15 ratio, immediate heart rate response to standing; p < 0.05 versus normal non pregnant females; < 0.05 versus normotensive pregnant females.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discussion
Although individual change in autonomic tone and cardiovascular reactivity has been reported in previous studies, to the best of our knowledge, this is the first study in preeclamptic women in which resting cardiac autonomic tone as well as cardiovascular reactivity to stress was evaluated by employing a combination of HRV and cardiovascular reflex tests. Den aktuella studien visade på ett betydande parasympatiskt underskott, sympatisk hyperaktivitet och sympathovagal obalans hos preeklamptiska kvinnor jämfört med normotensiva gravida och icke-gravida kontroller. Den parasympatiska nedgången framgår av signifikant lägre värden för RMSSD, HF (ms2) och HF (nu) i den preeklamptiska gruppen. Ökad LF (nu) pekar på högre sympatiskt inflytande, medan högre LF/HF-förhållande indikerar sympathovagal obalans, vilket bidrar till sympatisk dominans och vagal tillbakadragning hos kvinnor med preeklampsi. Resultaten av kardiovaskulära reflexprov visade minskad parasympatisk med en jämförbar sympatisk kontroll av hjärtfrekvensen hos preeklamptiska kvinnor jämfört med de andra två grupperna. De tre grupperna var väl matchade med avseende på ålder och det fanns ingen skillnad i BMI och graviditetsperiod mellan de två gravida grupperna, vilket minimerar effekterna av dessa förväxlingsfaktorer.
Våra resultat av HRV stämmer överens med några av de tidigare studierna på området. En studie av Yang et al. visade lägre värde av HF och högre LF/HF-förhållande hos preeklamptiska kvinnor jämfört med normala gravida och icke-gravida kvinnor . Å andra sidan fanns det studier med resultat som stod i kontrast till våra resultat, t.ex. den av Eneroth och Storck, som observerade betydligt längre NN-intervaller men jämförbara värden för frekvensdomänparametrar av HRV hos patienter med preeklampsi . Vidare visade studien av Weber et al. ökad HRV och högre värden för SDNN och RMSSD hos kvinnor med sen men inte tidig debut av preeklampsi jämfört med friska kontroller . Författarna föreslår att det autonoma nervsystemet är bättre anpassat vid sen debut av preeklampsi. De avvikande resultaten i de två ovan nämnda studierna kan tillskrivas den relativt små urvalsstorlek som använts i dessa studier. Eneroth och Storck utvärderade dessutom HRV genom 24-timmars Holter-EKG-övervakning.
Normotensiva gravida kvinnor i vår studie uppvisade signifikant lägre värden för SDNN, TP, LF (nu) och LF (ms2) jämfört med icke-gravida kvinnor. Minskning av SDNN och TP innebär en minskning av övergripande HRV och låg LF pekar på minskad sympatisk modulering av hjärtfrekvensen. Dessa resultat stämmer överens med resultaten från Stein et al. och Ekholm et al. men inte med Greenwood et al. som rapporterade ökad central sympatisk produktion vid normal graviditet. De avvikande resultaten kan bero på variation i metodiken, eftersom studien av Greenwood et al. mätte den muskelsympatiska nervaktiviteten genom mikroneurografi medan vi har bedömt den vilande sympatiska tonen genom analys av HRV. När det gäller test av kardiovaskulära reflexer visade vår studie en signifikant minskad parasympatisk men ingen skillnad i sympatisk modulering av hjärtfrekvensen hos preeklamptiska kvinnor jämfört med de andra två grupperna. Därför uppvisade preeklamptiska patienter i vår studie minskad vagal tonus och en ökad sympatisk drivkraft i vila och ett ytterligare avtrubbat parasympatiskt svar på stressande stimuli.
Då den neurala komponenten är en viktig bestämningsfaktor för den perifera vaskulära glatta muskeltonus, kan sympatisk hyperaktivitet, som observerades i vår studie, vara en viktig bidragande faktor till utvecklingen av hypertoni och hypoperfusion vid preeklampsi. Förutom sympatisk överaktivitet bidrar minskad parasympatisk hjärtkontroll också väsentligt till preeklampsiens patofysiologi, eftersom det har rapporterats att kvinnor i den reproduktiva åldersgruppen har en dominerande parasympatisk reglering som spelar en avgörande roll i graviditetsrelaterad regulatorisk återställning, vilket ger skydd för en hälsosam graviditet . Med minskad parasympatisk innervation finns denna skyddande insats inte längre, och dessutom ökar den ökade sympatiska drivkraften den vasokonstriktoriska tonen, vilket leder till en varaktig ökning av blodtrycket. På grundval av resultaten i den aktuella studien kan vi inte uttala oss slutgiltigt om den möjliga orsaken till autonoma störningar vid preeklampsi, utan vi kan bara spekulera på grundval av tidigare studier. En möjlig orsak kan vara att intermittent hypoxi vid preeklampsi i samband med dysrytmisk andning och resulterande kardiopulmonell desynkronisering leder till sympatikusaktivering, vilket avsevärt minskar den vagala balansen . En annan hypotes är att den kontinuerliga sympatikcentreringen vid preeklampsi är ett resultat av en förstorad livmoder.
Oavsett vad som är orsaken till den autonoma dysfunktionen kan preeklampsi vara förenat med allvarliga konsekvenser, med ökad dödlighet och sjuklighet hos både mödrar och foster. Preeklamptiska kvinnor kan vara predisponerade för tidig kardiovaskulär sjukdom, och barn från preeklamptiska graviditeter kan ha högre risk för stroke, kranskärlssjukdom och metaboliskt syndrom senare i livet. Det är därför absolut nödvändigt att hantera preeklampsi på ett effektivt sätt. Icke-invasiv bedömning av autonoma funktioner i början av graviditeten kan vara till hjälp för att förutsäga, ställa diagnos i rätt tid och hantera preeklampsi på ett effektivt sätt, vilket minskar riskerna för biverkningar och skador på slutorganen hos dessa patienter.
Den aktuella studien har vissa begränsningar som måste nämnas. För det första mätte vi inte katekolaminer i serum eller andra metoder för bedömning av autonom aktivitet. För det andra är HRV-analysen i vår studie baserad på 5 minuters EKG-registrering. Även om det är en kort inspelningslängd förespråkas detta av arbetsgruppen från European Society of Cardiology och North American Society of Pacing and Electrophysiology . Dessutom är HRV- och kardiovaskulära reflexprov som används i vår studie icke-invasiva, väletablerade, validerade och riskfria mått på autonom status. Slutligen registrerade vi inte andningsfrekvensen under HRV-mätningarna; före inspelningen instruerades dock försökspersonerna att andas normalt och under inspelningen övervakades andningen genom direkt inspektion.
5. Slutsats
Resultaten av vår studie visar en minskning av autonom vagal modulering och en ökning av sympatisk autonom modulering vid preeklampsi. Dessutom observerade vi en minskning av den totala HRV hos normotensiva gravida kvinnor i vår studie, vilket indikerar att även en normal graviditet utan komplikationer är förknippad med signifikant förändrad påverkan på den autonoma kardiovaskulära kontrollen. Vår studie stärker uppfattningen att mätning av den autonoma vilotonus genom HRV och reaktivitet på stressande stimuli, genom kardiovaskulär reflextestning, kan vara relevant för tidig screening för preeklampsi samt för klinisk uppföljning av patienter som är kända för att ha preeklampsi. Kardiovaskulära reflexprov och HRV är säkra, icke-invasiva mått på autonoma funktioner och dessa prov har tillräcklig känslighet för att upptäcka även subklinisk dysautonomi. Reflexprov är tidskrävande och kräver stor samarbetsvilja av patienten. HRV-analys är dock ett tillförlitligt och lättanvänt diagnostiskt verktyg för autonom dysfunktion.