Hur tillverkas myelin?
Myelin är det skyddande lipidhölje som omsluter en nerv. Den fungerar som en isolator, likt den skyddande beläggningen på en tråd, och påskyndar den elektriska överföringen av signaler längs en neuron. Myelin spelar också en roll för att upprätthålla neuronernas hälsa. Myelinfunktionen är dysreglerad vid många neurologiska sjukdomar, inklusive multipel skleros.
Oligodendrocyter är de myelinproducerande cellerna i det centrala nervsystemet. Myelinskidan runt en neuron är en del av en oligodendrocyts plasmamembran, och en enda oligodendrocyt kan myelinisera så många som 50 neuroner. Under myeliniseringen sträcker en oligodendrocyt ut rör av membran i jakt på en neuron. När den hittar en neuron skickar den de nödvändiga byggmaterialen ner i rören och, fortfarande på distans, monterar den ett myelinskikt runt neuronen: Sammansättning, antal omslag och total täckning spelar alla roll. En myeliniserad neuron som förlorar sin beläggning kan inte överföra elektriska signaler korrekt, vilket leder till förlust av muskelkontroll och andra neurologiska problem.
Myelinskidan består mestadels av lipider, bland annat sfingolipider, som är avgörande för myelinets struktur och funktion. Enzymet serinpalymitoyltransferas, eller SPT, producerar ryggraden i alla sfingolipider, och det membranbundna proteinet ORMDL övervakar sfingolipidnivåerna och reglerar SPT:s aktivitet. ORMDL:s aktivitet måste vara exakt: För lite produktion av sfingolipider försvårar myeliniseringen, och för mycket kan vara giftigt.
Binks Wattenberg, professor i biokemi och molekylärbiologi vid Virginia Commonwealth University, studerar membranbiogenes och fokuserar nu på lipidbiogenes. ”Jag är mycket nyfiken på hur cellen vet när den ska tillverka sfingolipid och när den ska sluta”, säger Wattenberg. ”Jag tror att ORMDL kan vara nyckeln till att besvara den frågan.”
Wattenbergs laboratoriegranne intill, Carmen Sato-Bigbee, professor vid samma avdelning, studerar myelinisering, med fokus på oligodendrocyter. De två slog sig samman för att studera sfingolipidbiosyntesens roll i myeliniseringen i hjärnor under utveckling. De rapporterar sina senaste resultat i Journal of Lipid Research.
För att avslöja dynamiken i sfingolipidinnehållet och syntesen under myeliniseringen arbetade Wattenbergs och Sato-Bigbees team med nyfödda råtthjärnor, eftersom den högsta myeliniseringen sker direkt efter födseln. Endast en av fem celler i hjärnan är en oligodendrocyt, så teamet isolerade dessa myelinproducerande celler för sina experiment.
Forskarna fann att en stor del av de sfingolipider som finns i oligodendrocyter under myelinisering har en atypiskt lång ryggrad – en kedja med 18 kolväten i stället för en kedja med 16 kolväten. ”Ryggraden med 18 kolkedjor pekar på en förändring i lipidsammansättningen under myeliniseringen, vilket skulle kunna förklara myelins isolerande egenskaper”, säger Wattenberg. ”I framtida arbete vill vi undersöka vilken roll varje typ av sfingolipid spelar vid myelinisering.”
Studien visade också att SPT-aktiviteten ökar under de första dagarna av myeliniseringen för att sedan börja minska. ORMDL-aktiviteten är inte mätbar, men teamet drog slutsatsen att uttrycket av ORMDL-isoformen varierar med tiden. Dessa resultat banar väg för framtida experiment.
”Kontrollen av sfingolipidbiosyntesen är nyckeln till myelinisering, och om vi förstår hur denna process fungerar kan vi ändra den i framtida behandlingar”, säger Wattenberg. ”Vårt mål är att förstå sfingolipidbiosyntesen så väl att vi kan programmera om oligodendrocyter och vända demyeliniseringen vid degenerativa myeliniseringssjukdomar som MS.”