Hypofosfatemi

Hypofosfatemi definieras som en serumfosfatnivå på mindre än 2,5 mg/dL (0,8 mmol/L) hos vuxna. Den normala nivån för serumfosfat hos nyfödda och barn är betydligt högre, upp till 7 mg/dL för spädbarn.

Fosfat är avgörande för ett anmärkningsvärt stort antal cellprocesser. Det är en av de viktigaste komponenterna i skelettet och ger benet mineralstyrka. Fosfat är en integrerad komponent i de nukleinsyror som utgör DNA och RNA. Fosfatbindningarna i adenosintrifosfat (ATP) bär den energi som krävs för alla cellfunktioner. Det fungerar också som en buffert i ben, serum och urin.

Anslutning och borttagning av fosfatgrupper till enzymer och proteiner är vanliga mekanismer för reglering av deras aktivitet. Med tanke på den stora omfattningen av detta minerals inflytande är det inte förvånande att fosfathomeostasen är en starkt reglerad process.

Fosfat i kroppen

Den största delen av kroppens totala fosfat finns i benet som en del av den mineraliserade extracellulära matrisen. Denna fosfatpool är tillgänglig, om än på ett något begränsat sätt. Ungefär 300 mg fosfat per dag går in i och ut ur benvävnaden. Överdrivna förluster eller underlåtenhet att tillföra fosfat till benet leder till osteomalaci.

Fosfat är en övervägande intracellulär anjon med en koncentration på cirka 100 mmol/L, även om det har varit svårt att fastställa den exakta intracellulära koncentrationen. Det mesta intracellulära fosfatet är antingen komplexerat eller bundet till proteiner och lipider. Som svar på kinaser och fosfataser fäster och lossnar dessa fosfatjoner från olika molekyler och bildar en ständigt skiftande pool. Intracellulärt fosfat är viktigt för de flesta, om inte alla, cellulära processer, men eftersom den intracellulära koncentrationen av fosfat är högre än den extracellulära koncentrationen krävs det en förenklad transportprocess för att fosfat ska komma in i cellerna.

Flera natriumkopplade transportproteiner har identifierats som möjliggör intracellulärt upptag av fosfat genom att utnyttja den branta extracellulära till intracellulära natriumgradienten. Natriumfosfatkotransporter av typ 1 uttrycks främst i njurceller på de apikala membranen hos proximala tubuloceller och möjligen även hos de distala tubulocellerna. De kan transportera organiska joner och stimulera kloridkonduktansen utöver fosfat. Deras roll i fosfathomeostasen är inte klarlagd. Andra uttrycksplatser är bland annat levern och hjärnan.

Natriumfosfatkotransporter av typ 2 uttrycks i njurar, ben och tarmar. I epitelceller är dessa transportörer ansvariga för transepitelial transport, dvs. absorption av fosfat från tarmen och reabsorption av fosfat från njurens tubulära vätska. Transporter av typ 2a uttrycks i de apikala membranen i de proximala tubuli i njurarna, är mycket specifika för fosfat och regleras av flera fysiologiska mediatorer för fosfathomeostas, t.ex. parathormon (PTH), dopamin, D-vitamin och fosfat från kosten. För närvarande anses dessa transportörer (främst på grundval av djurstudier) vara de mest kritiska för upprätthållandet av den renala fosfathomeostasen. Nedsatt uttryck eller funktion av dessa transportörer är förknippat med nefrolithiasis.

Typ 2b-transportörer är mycket lika, men inte identiska, med typ 2a-transportörer. De uttrycks i tunntarmen och uppregleras under förhållanden med fosfatbrist i kosten och av D-vitamin.

Typ 2c-transportörer, som ursprungligen beskrevs som tillväxtrelaterade fosfattransportörer, är en tredje medlem av typ 2-familjen av kotransportörer av natriumfosfat. De uttrycks uteslutande på S1-segmentet av den proximala tubuli och är tillsammans med transportörer av typ 2a viktiga för normal fosfathomeostas. På samma sätt som typ 2a transportörer regleras även typ 2c-transportörer av kost och PTH. Förlust av typ 2c-funktionen resulterar i ärftlig hypofosfatematisk raketsjukdom med hyperkalciuri hos människor, vilket tyder på att dessa transportörer faktiskt kan spela en betydligt mer framträdande roll i regleringen av fosfathomeostasen hos människor än hos gnagare.

Typ 3-transportörer (Pit1 och Pit2) identifierades ursprungligen som virala transportproteiner. Nästan alla celler uttrycker typ 3-kotransportörer för natriumfosfat; därför antogs dessa transportörer spela en hushållsroll för att säkerställa att alla celler får tillräckligt med fosfat. Nya studier pekar dock på en mer specifik roll för Pit1 och Pit2, eftersom Pit1 har involverats i utvecklingen av vaskulära förkalkningar och avvikelser i Pit2 är förknippade med utvecklingen av förkalkningar i plexus choroidus. De faktorer som reglerar aktiviteten hos dessa transportproteiner är inte helt klarlagda. Bevis tyder dock på att dessa transportörer också deltar i regleringen av renal och intestinal transepitelial transport och i regleringen av benmineralisering.

Cirkulerande fosfat existerar antingen som den envärda eller tvåvärda hydrerade arten. Eftersom joniseringskonstanten för syra (pK) för fosfat är 6,8 är den divalenta arten fyra gånger så vanlig som den monovalenta arten vid det normala pH-värdet 7,4 i det omgivande serumet. Serumfosfatkoncentrationen varierar med ålder, tid på dygnet, fasta och årstid. Serumfosfatkoncentrationen är högre hos barn än hos vuxna; referensområdet är 4-7 mg/dL hos barn jämfört med 3-4,5 mg/dL hos vuxna. En dygnsvariation förekommer, med den högsta fosfatnivån vid middagstid.

Serumfosfatkoncentrationen regleras av kost, hormoner och fysikaliska faktorer som pH, vilket diskuteras i nästa avsnitt. Viktigt är att eftersom fosfat kommer in i och ut ur cellerna under flera olika influenser, kan serumkoncentrationen av fosfat inte nödvändigtvis återspegla de verkliga fosfatlagren. Ofta kan personer med alkoholism som har allvarligt bristfälliga fosfatdepåer komma till medicinsk behandling med en normal fosfatkoncentration i serum. Först efter en ny kosthållning kommer serumfosfatnivåerna att sjunka, ofta plötsligt till farligt låga nivåer.

Fosfathomeostas

Fosfat finns i riklig mängd i kosten. En normal kost ger cirka 1000-2000 mg fosfat, varav två tredjedelar absorberas, främst i den proximala tunntarmen. Absorptionen av fosfat kan ökas genom att öka intaget av D-vitamin och genom att inta en kost med mycket låg fosfathalt. Under dessa förhållanden ökar tarmen uttrycket av natriumkopplade fosfattransportörer för att öka fosfatupptaget.

Regleringen av intestinal fosfattransport är totalt sett dåligt känd. Även om studier hade föreslagit att majoriteten av tunntarmens fosfatupptag sker genom natriumoberoende, oreglerade vägar, har senare undersökningar föreslagit att reglerade, natriumberoende mekanismer kan spela en större roll för den totala intestinala fosfathanteringen än vad som tidigare uppskattats. Dessutom kan tarmcellerna ha en roll i den renala fosfathanteringen genom att de producerar cirkulerande fosfatursubstanser som svar på en fosfatbelastning. Nya studier har bekräftat att den intestinala fosfattransportens förmåga att påverka den renala fosfattransporten är PTH-beroende, men signalen till bisköldkörteln är fortfarande okänd.

Absorption av fosfat kan blockeras av vanligt förekommande receptfria aluminium-, kalcium- och magnesiuminnehållande antacida. Mild till måttlig användning av sådana fosfatbindare utgör i allmänhet inget hot mot fosfathomeostasen eftersom intaget via kosten vida överstiger kroppens behov. Mycket kraftig användning av dessa antacida kan dock orsaka betydande fosfatbrist. Fosfatförlusterna i avföringen är små (dvs. 100-300 mg/d från avslagna tarmceller och gastrointestinala sekret). Dessa förluster kan dock öka dramatiskt hos personer med sjukdomar som orsakar allvarlig diarré eller tarmmalabsorption.

Benen förlorar cirka 300 mg fosfat per dag, men detta balanseras i allmänhet av ett upptag på 300 mg. Benets metabolism av fosfat påverkas av faktorer som bestämmer benbildning och -nedbrytning, dvs. PTH, D-vitamin, könshormoner, syra-basbalans och generaliserad inflammation.

Det överskott av intagen fosfat utsöndras av njurarna för att upprätthålla fosfatbalansen. Den viktigaste platsen för renal reglering av fosfatutsöndringen är den tidiga proximala njurtubuli med ett visst bidrag från den distala konvoluterade tubuli. I den proximala tubulären regleras fosfatreabsorptionen med hjälp av natriumfosfatkotransporters typ 2 av fosfat från kosten, PTH och D-vitamin. Högt fosfatintag från kosten och förhöjda PTH-nivåer minskar fosfatabsorptionen i den proximala njurtubulären och ökar därmed den renala utsöndringen.

Omvänt ökar lågt fosfatintag från kosten, låga PTH-nivåer och höga D-vitaminnivåer den proximala fosfatabsorptionen i den proximala njurtubulären. I viss mån reglerar fosfat sina egna regulatorer. Höga fosfatkoncentrationer i blodet nedreglerar uttrycket av vissa fosfattransportörer, minskar D-vitaminproduktionen och ökar PTH-sekretionen från bisköldkörteln.

Distal tubulus fosfathantering är mindre välkänd. PTH ökar fosfatabsorptionen i den distala tubuli, men mekanismerna genom vilka detta sker är okända. Renal fosfatutsöndring kan också ökas genom administrering av loopdiuretika.

PTH och D-vitamin var tidigare de enda erkända regulatorerna av fosfatmetabolismen. Flera nya regulatorer av mineralhomeostasen har dock identifierats genom studier av serumfaktorer som är förknippade med syndrom med fosfatförlust, t.ex. onkogen osteomalaci och de ärftliga formerna av hypofosfatematisk raketsjukdom, har upptäckts.

Den första som upptäcktes var en fosfatreglerande gen med homologier till endopeptidaser på X-kromosomen (PHEX), ett neutralt endopeptidas som muteras i syndromet med X-bunden hypofosfatematisk raketsjukdom. Egenskaperna hos detta syndrom (dvs. hypofosfatemi, renal fosfatförlust, låga 1,25-dihydroxyvitamin D-nivåer) och det faktum att PHEX identifierades som ett endopeptidas gav upphov till möjligheten att PHEX skulle kunna vara ansvarig för katabolismen av en cirkulerande faktor som inte är PTH och som reglerar fosfattransporten i proximala tubuli och D-vitaminmetabolismen. Ett potentiellt substrat för PHEX identifierades senare som fibroblast growth factor 23 (FGF23).

Flera bevis talar för att FGF23 har en fosfaturskapande roll. Ett annat syndrom av ärftlig hypofosfatemisk raketsjukdom, autosomalt dominant hypofosfatemisk raketsjukdom, kännetecknas av en mutation i FGF23-genen som gör proteinet motståndskraftigt mot proteolytisk klyvning och därmed förmodligen mer tillgängligt för hämning av renal fosfattransport. Administrering av rekombinant FGF23 ger fosfaturi, och FGF23-knockoutmöss uppvisar hyperfosfatemi.

Syndromet onkogen osteomalaci, som kännetecknas av förvärvad hypofosfatematisk raketsjukdom och njurfosfatförlust i samband med specifika tumörer, är förknippat med överexpression av FGF23. Intressant nog åtföljs överuttryck av FGF23 i detta syndrom av två andra fosfaturskapande ämnen, matrix extracellular phosphoglycoprotein (MEPE) och frizzled related protein-4. Rollerna för dessa två sistnämnda proteiner och deras förhållande till FGF23 och PHEX är okända.

Den fysiologiska rollen för FGF23 i regleringen av fosfathomeostasen är fortfarande under utredning. FGF23 produceras i flera olika typer av vävnader, bland annat hjärta, lever, sköldkörtel/parathyreoidea, tunntarm och benvävnad. Källan till cirkulerande FGF23 har inte slutgiltigt fastställts, men det högsta mRNA-uttrycket för FGF23 hos möss finns i ben. FGF23-produktion av osteoblaster stimuleras av 1,25 D-vitamin. Omvänt uppvisar individer med X-bunden hypofosfatemisk raketsjukdom olämpligt låga nivåer av 1,25 D-vitamin på grund av FGF23-medierat undertryckande av 1-alpha-hydroxylasaktivitet.

Studier på patienter med kronisk njursjukdom och njursjukdom i slutskedet visade att FGF23-nivåerna steg med minskande kreatininclearancehastighet och ökande plasmafosfornivåer, långt innan förhöjda PTH-nivåer i serum upptäcks. Klotho, ett transmembranprotein som syntetiseras i njuren (främst i det distala nefronet), är en viktig kofaktor för effekterna av FGF23 på njurens proximala tubulära celler. Inaktivering eller deletion av Klotho-uttrycket resulterar i hyperfosfatemi och påskyndat åldrande.

Sambandet mellan dessa två funktioner hos Klotho är fortfarande okänt. Klotho har dock påvisbara antioxidativa, antifibrotiska och överlevnadsfrämjande effekter i hela kroppen.

En studie visade också att FGF23-nivåerna snabbt minskade efter njurtransplantation, vilket tyder på att FGF23 rensas bort av njurarna. Resterande FGF23 kan således bidra till den hypofosfatemi som ofta ses hos posttransplantationspatienter. Hos friska unga män utan njursjukdom ökade inte fosfatintaget FGF23-nivåerna signifikant, vilket tyder på att FGF23 kanske inte spelar någon roll i den akuta fosfathomeostasen.

En annan familj av fosfatreglerande faktorer är stanniocalcinerna (STC1 och STC2). I fisk, där den först beskrevs, hämmar STC1 kalciuminträdet i organismen genom gälar och tarmar. Hos däggdjur stimulerar STC1 dock fosfatreabsorptionen i tunntarmen och de proximala tubuli i njurarna och STC2 hämmar promotoraktiviteten hos natriumfosfatkotransportern av typ 2, medan effekterna på kalciumhomeostasen är av mindre omfattning. Mycket lite är känt om den kliniska betydelsen av dessa nyligen beskrivna mineralreglerande ämnen eller om potentiella interaktioner med antingen PTH-vitamin D-axeln eller med fosfatonin-PHEX-systemet.